陈 彦1 许桂平1 陈 刚2 余惠珍1 吴 冰1
1.福建省立医院干部特诊二科，福建福州 350001；2.福建省立医院内分泌科，福建福州 350001
[摘要] 目的 研究大麻素受体2（type 2 cannabinoid receptor,CB2受体）对肥胖小鼠空腹血糖（fasting blood-glucose,FBS）和空腹胰岛素的影响（fasting insulin,FINS）。方法 在2012年6—9月期间，把20只雄性小鼠随机分为正常组（N=4）、肥胖组（N=16），分别给予普通饲料和高脂饲料喂养6周，成功制作肥胖小鼠模型。再将肥胖小鼠随机分为4组：模型组（S组、N=4）、CB2激动剂JWH-133干预组（J组、N=4）、CB2拮抗剂AM-630干预组（A组、N=4）、JWH-133+AM-630干预组（AJ组、N=4）。N组、S组腹腔内注射生理盐水,10mg/kg；J、A、AJ组分别腹腔内注射JWH-133、AM-630、JWH-133+ AM-630，10mg/kg；均1次/d，共28 d。药物干预前后测定小鼠的FBS、FINS。结果 给药第4周J组小鼠水平FBS、FINS明显高于S组，A组小鼠上述指标明显低于S组（P<0.05），AJ组指标与S组对比差异无统计学意义（P>0.05）。结论 CB2受体在肥胖、胰岛素抵抗发病机制中起重要作用，激活CB2受体会增加肥胖小鼠FBS、FINS水平，抑制CB2受体会减低肥胖小鼠FBS、FINS水平。
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关键词 大麻素受体2；肥胖小鼠；空腹血糖；空腹胰岛素
[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）12（b）－０047-02
[基金项目] 福建省卫生厅青年科研课题（2010-1-4）。
[作者简历] 陈彦（1977.11-），女，福建福州人，硕士，主治医师，研究方向：内分泌与代谢性疾病。
内源性大麻素系统（endocannabinoid，EC）与肥胖和胰岛素抵抗的发生关系密切[1]。分离出的胰岛β细胞上发现了CB1和CB2受体，文献表明通过刺激鼠与人胰岛素上的CB1受体，鼠与人的胰岛素与胰高血糖素分泌增加[2-4]。CB2受体主要存在于生物体的外周免疫系统中，还有少部分在中枢神经系统，具有很好的神经保护及镇痛的作用[5]。目前国际对CB2在肥胖中的发病机制还没有定论，该研究于2012年6—9月通过CB2受体激动剂及拮抗剂的干预，观察CB2受体对肥胖小鼠FBG、FINS的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
胰岛素放射免疫试剂盒（罗氏公司），JWH-133、AM-630（Sigma公司），7200型全自动分析仪（津岛公司）。
1.2 实验分组
20只野生型C57Bl/6J小鼠，2月龄，雄性，平均体重（21±2）g，适应性喂养1周后随机分组。正常组（N=4）饲以普通鼠料，脂肪占总热量10%。其余大鼠饲以高脂饲料，脂肪占总热量65%，制备肥胖小鼠模型。肥胖小鼠造模成功标准参照如下：小鼠体重高于正常组，空腹血糖、TG水平高于正常组。16只小鼠饲养6周时，均造模成功。将肥胖小鼠随机分为4组：模型组（S组，N=4）、CB2激动剂JWH-133干预组（J组，N=4）、CB2拮抗剂AM-630干预组（A组，N=4）、JWH-133+AM-630干预组（AJ组，N=4）。N组、S组腹腔内注射生理盐水，10 mg/kg；J、A、AJ组分别腹腔内注射JWH-133、AM-630、JWH-133+ AM-630，10 mg/kg；均1次/d，共28 d。
1.3 观测指标
药物干预前后检测各组小鼠FBG、FINS水平。
1.4 统计方法
采用spss 19.0统计软件处理实验数据，计量资料用（x±s）表示，其中多个样本均数比较采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组小鼠的FBG
J组小鼠给药第1、2周FBG较S组稍增高，差异无统计学意义（P>0.05）；给药第3、4周FBG明显高于S组、高于同组给药第1周，差异有统计学意义（P<0.05）。A组小鼠给药第1、2、3周FBG均较S组稍减低，差异无统计学意义（P>0.05）；给药第4周FBG明显低于S组、低于同组给药第1、2、3周，差异有统计学意义（P<0.05）。AJ组小鼠给药后FBG与S组对比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 各组小鼠的FINS
J组小鼠给药第1、2周FINS水平较S组稍增高，差异无统计学意义（P>0.05）；给药第3、4周FINS水平明显高于S组，给药第4周FINS水平明显高于同组给药第1、2周，差异有统计学意义（P<0.05）。A组小鼠给药第1周FINS水平均较S组稍减低，差异无统计学意义（P>0.05）；给药第2、3、4周FINS水平明显低于S组，给药第3、4周FINS水平明显高于N组，给药第4周FINS水平明显低于同组给药第1周，差异有统计学意义（P<0.05）。AJ组小鼠给药后FINS水平与S组对比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3 讨论
该研究发现与普通饲料喂养的小鼠对比，肥胖小鼠FBG、FINS水平明显升高。给予CB2受体拮抗剂干预后，肥胖小鼠的FBG、FINS水平明显下降，与模型组比较有明显差异，且随着干预的时间增加，下降的程度加大；相反，给予CB2受体激动剂干预后，肥胖小鼠的FBG、FINS水平亦明显增高，与模型组比较有明显差异，且随着干预的时间增加，增高的程度加大。表明CB2受体和CB1受体相似，也在肥胖、胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用，导致血糖升高。该研究同时还发现，虽然给予CB2拮抗剂干预，但肥胖小鼠的FINS水平仍明显高于N组，提示未能使高胰岛素血症完全恢复正常，考虑可能与药物干预时间较短有关，仍需进一步增加药物干预时间后进一步观察。
CB1和CB2受体均存在于胰岛β细胞上，研究发现CB1受体在胰岛素抵抗发病机制中起重要作用，而CB2受体有良好的镇痛和神经保护作用、在胰岛素抵抗发病机制中的研究很少。有动物研究报道CB1受体激动剂使糖耐量减低，而CB1受体抑制剂可逆转此效应；有临床研究中报道，服用CB1受体拮抗剂可以减轻体重、降血脂，还改善肥胖患者胰岛素抵抗的程度[6-9]。既往的研究发现CB1主要使食物摄入增多、外周能量消耗减少，通过肝细胞中的CB1使肝细胞的脂肪生成增多；其机制可能是激活CB1可使肝脏脂肪合成转录因子固醇调节元件结合蛋白2lc、乙酰辅酶A羧化酶-1和脂肪酸合成酶基因表达增高，引起小鼠肥胖[10-11]。目前已经已经研发出CB1拮抗剂如雷蒙那班（rimonabant）和泰伦那班（taranabant）以治疗肥胖并可显著改善胰岛素抵抗。
该研究发现CB2受体和CB1受体一样，在胰岛素抵抗发病机制中起重要作用，对肥胖小鼠FBG和FINS产生影响。但激动或抑制CB2受体后产生上述效应的具体分子机制尚不明确，今后仍需进一步的分子水平的研究阐述详细作用机制。
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参考文献
[1]闫晓洁，秦贵军，樊大贝，等.内源性大麻素受体1在肥胖大鼠胰腺表达的实验研究[J].中华内分泌代谢杂志，2009，25（6）：638-641.
[2]樊大贝，秦贵军，余勤，等.大麻素受体1激动剂和抑制剂对肥胖大鼠胰岛β细胞功能的影响[J].中华糖尿病杂志，2009，1（6）：450-453.
[3]闫晓洁，陆泽元，柳岚，等.免疫组化及原位杂交的方法检测内源性大麻素受体1在肥胖大鼠胰腺的表达[J].临床和实验医学杂志，2010，9（22）：1684-1686.
[4]郭庆畲.内源性大麻素系统在2型糖尿病与肥胖中生化机制[J].医学综述，2009，15（10）：1458-1461.
[5]吴永涛，冷少华，刘宏亮，等.中枢神经大麻素受体分布的细胞类型研究[J].局解手术学杂志，2014，23（4）：336-338.
[6]薛妮娜.新型CB1R拮抗剂/反向激动剂MJ08对小鼠糖脂代谢的影响[D].西安：第四军医大学，2011.
[7]赵艳.大麻素系统抗动脉粥样硬化作用的研究进展[J].心血管病学进展，2010，31（3）：449-451.
[8]肖玲，陈彦，张晋源，等.内源性大麻素系统对慢性间歇低氧大鼠糖代谢的影响机制[J].中华医学杂志，2014，94（20）：1581-1583.
[9]周广海，金松南，文今福，等.内源性大麻素系统对心血管功能的调节作用[J].中国药理学通报，2011，27（7）：903-906.
[10]杨莉，赵连英，刘彦超，等.大麻素受体1和细胞外信号调节激酶在肝纤维化小鼠肝组织中的表达及意义[J].临床肝胆病杂志，2012，28（9）：681-684.
[11]张晋源，陈彦，肖玲，等.内源性大麻素系统在慢性间歇低氧大鼠心肌肥厚病理过程中的作用[J].中国循环杂志，2014（7）：545.
（收稿日期：2014-09-14）