盐酸格拉司琼注射液的制备及其质量研究

  • 投稿笨笨
  • 更新时间2015-09-16
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王 敏1 李 莉2

1.东营市广饶县人民医院药剂科,山东广饶 257300;2.量子高科集团,北京 102200

[摘要] 目的 用更简便的方法制备盐酸格拉司琼注射液,并对其进行质量评价。方法 对盐酸格拉司琼氯化钠注射液配置过程中处方条件及制备方法进行考察,确定了最终处方及最佳pH值,研制出了稳定性较高的盐酸格拉司琼注射液。结果 最终处方pH为6.0左右时,试验中制剂的稳定性较好。结论 各考察指标均符合规定,该处方工艺可靠。

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关键词 盐酸格拉司琼;注射液;pH稳定性

[中图分类号] R94 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2014)11(b)-0034-02

格拉司琼是一种强效5-HT3受体拮抗剂[1-3],临床用于抑制肿瘤化疗引起的恶心、呕吐[4-5]。国内市场上的盐酸格拉司琼注射液大多存在pH值不稳定、制备工艺复杂、生产费用高等缺点[6-7]。该实验(2013.08-2014.05)欲研制更为理想的盐酸格拉司琼氯化钠注射液,并通过控制灭菌条件、pH值等因素使稳定性进一步提高。

1 材料

1.1 仪器

P3000分析型HPLC仪;PHS-3C精密pH计;YXQ-SG46-280手提式压力蒸汽灭菌锅。

1.2 试药

盐酸格拉司琼;注射用氯化钠;氢氧化钠;盐酸。

1.3 统计方法

使用Microsoft Excel 2007对数据进行统计,计数资料用百分数表示

2 试验方法及结果

2.1 初步处方筛选

由于盐酸格拉司琼原料药易溶于水,故无须考虑助溶剂的选择。处方组成:盐酸格拉司琼60 mg,注射用氯化钠9 g,注射用水1 000 mL。

2.1.1 pH对盐酸格拉司琼注射液稳定性的影响 配制不同pH的处方溶液,测定其不同条件下含量,观察pH对盐酸格拉司琼注射液稳定性的影响,结果见表1。

由表1可知,该品在中性偏酸性环境中较稳定,在偏碱性环境中含量变化较大,故其适宜的pH值应<8。结合试验结果,本品质量标准中定其pH范围为5.0~7.0,实验中将pH调节至6.0。

2.1.2 灭菌条件选择 配制盐酸格拉司琼注射液3份,其中一份样品于100 ℃流通蒸汽灭菌30 min、一份样品于100 ℃流通蒸汽灭菌45 min、一份样品于115 ℃高压灭菌30 min。在上述3种不同灭菌条件下,随灭菌温度升高和灭菌时间延长,药液pH稍有下降,有关物质略有增加,含量及性状无明显变化。但考虑到注射液对无菌,无热原要求较高[8],选择本品的灭菌条件为:115 ℃高压灭菌30 min。

2.2 处方和制备工艺最终确立

取盐酸格拉司琼60 mg,注射用氯化钠9 g,加入注射用水,搅拌使之完全溶解,转入1 000 mL容量瓶中,注射用水加至全量,调节pH为6.0,用0.45 μm的微孔滤膜过滤,灌封于20个50 mL的无菌干燥的输液瓶中,置于灭菌锅中115 ℃灭菌30 min,即得。照上述条件制备3批样品用于质量测定及稳定性分析。

3 盐酸格拉司琼注射液的质量控制[9]

3.1 性状

本品为无色的澄明液体。

3.2 鉴别

在含量测定项下色谱图中,供试品溶液与对照品溶液主峰的保留时间一致。

取本品适量,加0.1 mol/L盐酸溶液制成1 mL含12 μg的溶液,照分光光度法测定,在302 nm的波长处有最大吸收。

3.3 检查

3.3.1 pH值 取样测定pH值,3批样品的pH值分别为5.80,5.87和5.82,均在规定的5.0~7.0之间。

3.3.2 有关物质[10-11]

取本品作供试品溶液;精密量取供试品溶液1 mL,加流动相稀释至100 mL,作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件进行测定。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,除溶剂峰外各杂质峰面积之和不大于对照品溶液主峰的峰面积(1.0%)。

结果表明,3批样品的有关物质分别为0.42%,0.37%和0.44%,均在标准规定范围内。

3.4 含量测定[12]

参照中国药典2010版盐酸格拉司琼注射液的含量测定方法,分别配置供试品和对照品溶液,精密量取上述溶液各20 μL,进样,记录色谱图。按外标法以峰面积计算。3批样品含量测定结果分别为100.00%,99.66%和100.73%。其含量均在标准规定范围内。

3.5 稳定性试验

取格注射液进行影响因素试验和加速试验,将外观、pH值、澄明度、有关物质和含量作为考察指标。

影响因素试验中,经强光照射和高温放置10 d,各项指标均未发生明显变化,说明所制样品在高温和光照条件下均较稳定。

加速试验中,在(40±2)℃,相对湿度(75±5)%条件下放置6个月,有关物质由0.42%增大至0.58%,pH有所下降,由5.80降低至5.64,其余各指标无明显变化。

以上结果证明本品较稳定。

4 结语

该实验制备了盐酸格拉司琼氯化钠注射液,格拉司琼水溶性很好且水溶液比较稳定,配制过程中除氯化钠、pH调节剂外无其他辅料及试剂,此处方工艺下无需添加稳定剂即可维持盐酸格拉司琼氯化钠注射液的稳定性。与国内市场现有制剂比较,处方及制备工艺更为简单。

通过对最适pH值的筛选,考察出盐酸格拉司琼氯化钠注射液的pH值在5.0~7.0之间较为稳定,而考虑到操作过程的简便和相应的经济效益,决定将盐酸格拉司琼氯化钠注射液的pH值调至6.0。成品灭菌后pH会下降0.2左右,分析原因可能是灭菌加热时盐酸游离出来所致,但其性状、含量在灭菌前后无明显变化,有关物质略有增大,故最终选择的灭菌条件为115 ℃高压灭菌30 min。为防止灭菌后pH降低过多,可在配置时将pH调节至6.2左右。

按照本处方工艺配制的盐酸格拉司琼氯化钠注射液经影响因素实验和加速试验考察质量稳定,说明处方设计较为合理,根据实验结果暂定有效期为两年。

实验选用的处方简单,操作简便,经济效益较高,值得临床推广应用。

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(收稿日期:2014-08-05)