张 静 张桓虎
山西医科大学第二临床医学院肝病科，山西太原 030000
[摘要] 目的 系统评价中药治疗非酒精性脂肪肝病的有效性和安全性，对重要药味的有效成分进行筛选。方法 检索6个数据库中关于中药治疗非酒精性脂肪肝病的临床随机对照试验的文献，时限均为自1990年1月—2013年7月。由两位评价员独立地根据预定的纳入标准筛选合格的文献，提取资料并交叉核对。统一采用Jaded 质量记分法对纳入文献进行质量评价。采用Cochrane协作网提供的Revman5.2.0软件对纳入文献进行meta分析，用漏斗图进行发表性偏移的分析，从治疗方中遴选出使用频率较高的药味，分析中药降脂的有效活性成分。结果 共纳入10篇文献，1395例患者，经质量评价其中4篇为高质量研究，其余6篇为低质量研究。Meta分析结果显示：中药治疗组总有效率优于西药或安慰剂治疗组，差异有统计学意义，P<0.01，RR=1.51(95%CI:1.41 to 1.62)。中药治疗非酒精性脂肪肝病的安全性较高。结论 中药治疗非酒精性脂肪肝病疗效显著、安全性较好。
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关键词 ] 中药；非酒精性脂肪性肝病；临床随机对照试验；系统评价
[中图分类号] R529 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2014）06（a）-0043-03
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease ,NAFLD）是遗传-环境-代谢应激相关因素导致的以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合症。近年来随着人们生活水平的提高，饮食结构和生活方式的改变，NAFLD的患病率逐年升高，并呈现低龄化趋势[1-5]。中医药通过“整体观念”和“辨证论治”理论指导防治NAFLD在临床上取得了一定的疗效。本研究采用循证医学的方法，通过对中医药治疗NAFLD的临床随机对照试验进行系统评价，以期对中医药治疗NAFLD的有效性和安全性作出客观、可信的评价。同时从中药复方中遴选出使用频率较高的药味，分析其主要活性成分及药理机制，为指导临床医务工作者随症选药以及研发更新、更有效的中成药制剂提供理论基础。
1 资料与方法
1.1设定检索词，进行文献检索
1.1.1检索主题词 中文：非酒精性脂肪性肝病，中药，临床随机对照试验，系统评价，药理机制。英文：non-alcoholic fatty liver disease，Chinese medicine herbs，clinical randomized controlled trial，system review，pharmacological mechanism。
1.1.2 电子检索 中国生物医学文献数据库、中国期刊网全文数据库、中文科技期刊全文数据库、中华医学会期刊、MEDLINE、 Cochrane图书馆临床对照试验资料库，检索时限为1990年1月—2013年7月。手工检索：中文发表及未发表的文献，包括杂志、会议论文集以及学位论文汇编等。附加检索：试验报告中提供的资料不全时尽量与研究的主要作者联系，查阅检索文章所附教育期刊网 http://www.jyqkw.com
参考文献，以获取补充资料。
1.2 制定纳入标准与排除标准
1.2.1 研究类型 随机对照临床试验，干预组为中药（汤剂、冲剂或胶囊），对照组为单纯西药或安慰剂；不受语种及发表类型的限制；有无盲法均予纳入。
1.2.2 研究对象 病例诊断符合2002年或2006年中华医学会肝脏病学分会和酒精性脂肪肝病学组制定的非酒精性脂肪肝病诊断标准[6]。
1.2.3 疗效判定主要指标 痊愈率、总有效率、肝功能（AST、ALT、GGT）、血脂（TG、TC）、影像学（B超或CT）。疗效评价标准参考国家卫生部制定的《中药新药临床研究指导原则》[7]。
1.2.4 文献排除标准 文献研究对象为病毒性、药物性、自身免疫性、酒精性、妊娠性及其他原因导致的脂肪肝，或为妊娠及哺乳期妇女、有严重心脑肾疾病者、精神病患者；治疗组的干预措施除中药复方外还施行了对照组未使用的其他治疗方法；诊断标准、疗效评定指标不规范，或未详细公布治疗结果的文献。
1.3 筛选文献，制定文献信息采集表，提取资料
由两位评价员独立地根据预定的纳入和排除标准筛选合格的文献，制成较完善的文献信息采集表, 提取纳入文献的资料并进行交叉核对，如意见有分歧，则通过讨论或由第3位专业评价员协助解决。
1.4 质量评价
根据Cochrane系统评价员手册中对RCT文献质量评价标准和Jaded评分量表[8]，对纳入文献进行质量评估。纳入RCT文献的质量评价标准：①选择性偏倚：随机方法是否恰当，是否对随机分配方案进行完善的隐藏。②实施偏倚：是否对研究对象及实施研究措施者采用盲法。③随访偏倚：在试验的随访过程中，是否对退出、失访者信息进行描述，是否使用意向性治疗分析。④测量偏倚：是否对结果测量者实施盲法。符合所有标准的研究存在低度偏倚的可能性，质量评价为A级；符合部分标准的研究存在中度偏倚的可能性，质量评价为B级；不符合以上标准的研究存在高度偏倚的可能性，质量评价为C级。
Jaded评分量表：①随机。（2分：正确描述了随机分组序列的产生方法；1分：提到随机分配，但未交待产生随机序列的方法；0分：半随机或准随机试验。）②盲法。（2分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的；1分：试验仅提及采用双盲法；0分：试验提及采用双盲，但方法不恰当。）③退出与失访。（1分：详细的描述了退出与失访人数和理由；0分：没有提到退出与失防。）RCT总分为1~5分，3分以上为高质量的研究，1~2分为低质量的研究。
1.5统计学方法
用Cochrane协作网提供的RevMan5.2.0软件对纳入文献进行Meta分析，结果采用森林图表示。根据资料类型选择疗效分析统计量，计数资料用相对危险度（RR）及95%可信区间（95%CI）表示；计量资料用加权均数差（WMD）及95%可信区间（95%CI）表示。采用χ2检验和I2检验对纳入研究进行异质性检验，当研究存在异质性（P＜0.1，I2﹥50%），结果的合并分析使用随机效应模型,反之采用固定效应模型。绘制“漏斗图”，判断纳入研究是否存在潜在的发表偏移。
2 结果
2.1 纳入文献特征和方法学质量评价
经多次筛检，最终纳入文献10篇。发表年限为2005—2012年。纳入研究的总病例数为1395例，其中治疗组747例，对照组648例。干预措施：3篇文献[9-11]试验组采用中成药，其余7篇[12-18]为汤药口服；1篇文献[14]对照组采用安慰剂，余下9篇[10-18]采用西药。治疗疗程为8~24周。纳入10个研究的方法学质量评价：1个RCT属于高质量研究（A级），其余9个RCT属于中质量研究（B），见表1。
2.2 临床总有效率的Meta分析
纳入的10篇文献均进行了临床总有效率的比较(见表2)，异质性检验结果显示P=0.31(P>0.1)，I2=15%，研究不存在异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析的结果示：中药治疗非酒精性脂肪性肝病的临床总有效率高于西药或安慰剂治疗，差异有统计学意义，P<0.01，RR=1.51(95%CI:1.41 to 1.62)。见表2。
2.3 发表偏倚
通过绘制漏斗图来观察纳入文献的发表偏移：以合并效应量为中线，所有研究呈左右对称，并集中在漏斗图内（见图1）。提示纳入的研究无明显的发表偏倚。
2.4 安全性分析
有2个研究[9-10]的治疗组出现不良反应，而对照组未提及。在壳脂胶囊的研究中：有l例自述在服用壳脂胶囊1周内出现腹胀，有1例在服药的最初2周食欲减退，以上症状在继续服药2周后均消失。在胆宁片的研究中，治疗组有2例出现腹痛及呕吐，3例自述恶心，多数患者大便次数增多，便稀，但均能耐受并完成3个月的治疗。有3个研究[14,16,18]治疗组和对照组均无不良反应出现。剩余5个研究[11,12,13,15,17]未提及不良反应。提示中医药治疗NAFLD的安全性较高。
2.5 重要药味有效成分的筛选及药理机制的分析
对纳入研究的10个方剂进行组分分析，从中筛选出交集药味丹参、泽泻、山楂、柴胡、陈皮、何首乌、决明子、郁金、大黄、枸杞、白芍、虎杖、葛根、红花、荷叶。中药具有降脂作用的有效成分主要包括：黄酮类：丹参素、丹参酮、葛根素、红花黄色素、红花苷、山楂黄酮。皂苷类：柴胡皂苷。二苯乙烯类：白藜芦醇，虎杖苷。生物碱类：荷叶生物碱。多糖类：大黄多糖、泽泻多糖、枸杞多糖、葛根多糖。不饱和脂肪酸类：亚油酸。蒽醌类：芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚。多酚类：姜黄素。蛋白质类：决明子蛋白质。其他：泽泻三萜类、白芍总苷。中药降脂的药理机制主要通过抑制外源性脂质的吸收、抑制内源性脂质的形成、促进体内脂质的转运和排泄、调节体内脂质代谢来实现的。
3 讨论
3.1 疗效分析
循证医学是现代医学研究的一种新思路、新模式，在指导临床实践、制定研究计划以及阐释研究结果方面具有重要参考价值。本次研究将中药治疗非酒精性脂肪肝病的临床随机对照试验收集汇总，进行系统评价，结果分析中药治疗非酒精性脂肪肝病总有效率高于西药或安慰剂治疗，且安全性好，为临床上中医药治疗非酒精性脂肪肝病的有效性和安全性提供了有效的循证学依据。另外，通过对重要药味有效成分的筛选及药理机制的分析发现：中药具有多靶点、多环节降脂的药理机制,且不同的活性成分在某些药理机制上部分重叠。
3.2 系统评价的局限性
本次评价中仍有一些缺陷：首先，文献研究的质量较低，只有四个研究为高质量研究，其余均为低质量研究。多数研究均未详细描述产生随机序列的方法、未提及分配隐藏、未采用双盲法、未提到样本量的估算且样本量偏小。其次，在异质性检验中，某些分类变量存在统计学异质性，亚组分析亦不能消除其异质性，故而采用随机效应模式进行Meta分析，从而使结论的可靠性有所降低。再次，在检索文献过程中某些在研研究和灰色文献不能检出，因此存在漏检现象。
3.3 对未来研究的启示
由于本次研究中存在一些缺陷，上述结论尚不能进行推广，建议在今后的研究中应致力于设计规范的、多中心、大样本临床随机对照试验，提高文献质量，在此基础上对中药治疗非酒精性脂肪肝病的疗效性和安全性进行进一步的系统评价，以期为临床提供更可靠的循证学依据。另外，在今后中医药的发展中，应在继承临床经验学基础上借助现代科学的分析，对中药治疗高脂血症的机制深入到细胞和分子水平，在此基础上加强对中药药效成分的分离与纯化，有利于研发出疗效显著、安全性佳的新型药物。
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（收稿日期：2014-03-24）