摘 要：目的 观察信迪利单抗联合含铂双药化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。方法 43例晚期非小细胞肺癌患者，一线采用信迪利单抗联合含铂双药方案治疗。结果 23例（53.4%）部分缓解，16例（37.21%）疾病稳定，4例（9.30%）出现疾病进展。中位无进展生存期为10.3个月，中位总生存时间未达到。有40例患者（93.02%）发生了不同等级的不良事件。结论 信迪利单抗联合含铂双药方案一线治疗晚期肺癌能获得较好的疗效，不良反应的早期识别并早期治疗至关重要。
关键词：非小细胞肺癌 信迪利单抗 化学治疗 免疫治疗
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占比约为85%，初诊时高达57%患者为Ⅳ期。晚期NSCLC的系统性抗肿瘤治疗经历了化疗、靶向治疗及免疫治疗等多种辅助治疗方法，患者总体生存时间不断延长。程序性死亡分子-1(programmed cell death protein 1,PD-1）/程序性死亡分子配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1）免疫治疗是具有划时代意义的癌症免疫治疗方式。对于趋动基因阴性的晚期NSCLC患者，首选免疫治疗联合/不联合化疗，能够显著延长生存期[1]。包括信迪利单抗在内的多个国产PD-1单抗相继获批肺癌适应证，进一步提高了我国肺癌患者对免疫治疗的可行性。本文通过回顾性研究，观察分析信迪利单抗联合含铂双药方案一线治疗晚期肺癌的近期疗效、生存获益及不良反应。1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2019年5月至2021年3月我院收治的晚期非小细胞肺癌患者43例，一线接受信迪利单抗联合含铂双药方案化疗，观察疗效及不良反应发生、处理情况。男性31例，女性12例；年龄55～76岁，中位年龄65岁。所有患者均符合以下标准：(1)病理确诊的非小细胞肺癌。(2)影像学检查确诊为Ⅳ期。(3)有可评价的病灶。(4)腺癌患者经基因检测排除趋动基因突变。(5)东部肿瘤协作组行为状况（ECOG）评分为0～2分。(6)预计生存期≥3个月。(7)治疗前血常规及肝肾功能、心肺功能基本正常。(8)无全身性活动性感染。
1.2 治疗方案
信迪利单抗200 mg，第1天，静脉滴注60 min以上。化疗方案：非鳞癌患者选择培美曲塞联合卡铂方案（培美曲塞500 mg/m2 d2，卡铂曲线下面积取5 d2,q3w）；鳞癌患者选择紫杉醇联合卡铂（紫杉醇150 mg/m2 d2，卡铂曲线下面积取5 d2,q3w）或吉西他滨联合顺铂（吉西他滨1.0 mg/m2 d2、9,DDP25 mg/m2 d2～4,q3w）。联合治疗4～6个周期，疾病未进展的患者给予信迪利单抗联合培美曲塞（非鳞癌）或信迪利单抗单药（鳞癌）维持治疗，每21 d重复1次。患者治疗至疾病进展；或毒性不能耐受；或患者拒绝继续治疗。治疗过程中密切监测不良反应，一旦发生立即给予对应处理。每次化疗联合免疫治疗前常规检查血常规、肝肾功能心肌酶、肌钙蛋白、甲状腺功能3项、性激素3项、晨起8点皮质醇、促肾上腺皮质激素、心电图，必要时加做脑钠肽、心脏彩超等检查。化疗后定期复查血常规及肝肾功能。若发生免疫性肺炎、免疫性心肌炎或3级以上其他免疫相关性毒性，予暂停信迪利单抗；若发生3/4级白细胞或中性粒细胞降低，予粒细胞集落刺激因子升白治疗，下周期化疗后予预防性支持升高白细胞治疗。
1.3 疗效和不良反应评估
收集患者基线、治疗期间实验室检查资料及影像学资料。联合治疗期间每2个周期进行影像学检查评估疗效，维持治疗期间每3个周期评价一次疗效。疗效评估采用免疫疗法实体瘤反应评估标准（i RECIST），分为完全缓解（i CR）、部分缓解（i PR）、疾病稳定（i SD）、未确认的疾病进展（i UPD）、疾病进展（i CPD）。i UPD患者需通过4～8周后的影像学检查来进一步确认转归。客观缓解率（ORR）为i CR+i PR病例占可评价病例的百分数；疾病控制率（DCR）为i CR+i PR+i SD病例占可评价病例的百分数。按美国国立癌症研究所的不良事件公共术语标准5.0版评估不良反应，常见不良反应分为1～5级。
1.4 统计学处理
采用spss 22.0统计软件对数据进行统计分析。P<0.05为差异有统计学意义。用Kaplan-Meier方法计算PFS与OS。2 结果
2.1 疗效
本组患者43例，免疫联合含铂双药治疗共进行了192个周期，最少联合用药3个周期，最多联合用药6个周期，中位联合治疗周期数为4，维持治疗最长达21个周期。43例患者均可评价客观疗效，其中完全缓解0例，23例（53.49%）部分缓解，16例（37.21%）疾病稳定，4例（9.30%）出现疾病进展。客观缓解率为53.49%，疾病控制率为90.70%，中位无进展生存期（m PFS）为10.3个月，中位总生存期（m OS）未达到。
2.2 不良反应
有40例患者（93.0%）发生了任何类型和等级的不良事件（AE）。治疗中最常见的不良事件主要是血液学毒性，如白细胞减少、贫血、血小板减少，大多数不良事件的严重程度为1～2级。3级以上不良事件主要包括中性粒细胞减少（n=15,34.9%）、白细胞减少（n=12,27.9%）、血小板减少（n=7,16.3%）、贫血（n=6,14.0%）。严重的不良反应包括细菌性肺炎（n=4,9.3%）、免疫性肺炎（n=3,7.0%）、免疫性心肌炎（n=1,2.3%），其中1例免疫性肺炎导致患者死亡。其余大多数潜在免疫介导的不良反应为1～2级，分别为甲状腺功能减低（n=8,18.6%）、皮疹（n=5,11.6%）、甲状腺功能亢进（n=2,4.7%）、肾上腺皮质功能减退（n=1,2.3%）。见表1。
表1 信迪利单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的不良反应[n(%)]
3 讨论
在我国，肺癌不仅是发病率第一，也是病死率第一的恶性肿瘤[2-3]。对于驱动基因阴性晚期NSCLC，含铂双药化疗一直是局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的标准一线疗法。但是，传统含铂双药化疗的m PFS仅4～6个月，m OS仅10～12个月[4-6]，而免疫治疗已经改变了NSCLC整体治疗格局，为驱动基因阴性的晚期NSCLC带来明显的生存获益，国际上数个大型Ⅲ期临床研究得出了一致的结论。在晚期非鳞非小细胞肺癌人群中，KEYNOTE-189[7-8]中的试验组（帕博利珠单抗+化疗）较对照组（安慰剂+化疗）展现出绝对的优势：m OS:22.0个月vs.10.6个月（HR=0.60);ORR:48.3%vs.19.9%；≥3级治疗相关不良事件发生率分别为52.1%vs.42.1%。IMpower130研究[9]中试验组为：阿替利珠单抗联合化疗对比单纯化疗的m PFS分别为7.0个月vs 5.5个月（HR=0.64);m OS分别为18.6个月vs.13.9个月（HR=0.79）。针对晚期鳞癌的研究，KEYNOTE-407[10]显示与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗组显著改善m PFS及m OS (m PFS 8.0个月vs.5.1个月，m OS 17.1个月vs.11.6个月）。这3项研究提供了充分的证据证明晚期非小细胞肺癌一线治疗应选择免疫联合化疗。
多个免疫检查点抑制剂被证实提高了晚期非小细胞肺癌患者的生存率，但价格昂贵、费用太高仍然是中国患者获得这些治疗的主要障碍。国产PD-1抑制剂的成功开发大大减轻患者的经济负担，使更广大患者获益。信迪利单抗于2018年12月正式获得国家药品监督管理局批准上市，2019年11月被列入国家医保目录。我们收集了2019年5月至2021年3月我院收治的晚期非小细胞肺癌患者43例，一线治疗接受信迪利单抗联合含铂双药方案化疗，观察疗效、生存获益，更重要的是观察不良反应情况，为处理免疫不良反应积累经验。非鳞癌患者选择信迪利单抗联合培美曲塞/卡铂，鳞癌患者选择信迪利单抗联合紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂方案治疗，每2个周期评价一次疗效。联合治疗4～6个周期，疾病未进展的患者给予信迪利单抗联合培美曲塞（非鳞癌）或信迪利单抗单药（鳞癌）维持治疗，每21 d重复1次。观察到23例（53.4%）部分缓解，16例（37.2%）疾病稳定，4例（9.3%）出现疾病进展。总体有效率为53.4%，疾病控制率为90.7%，中位PFS为10.3个月，中位OS未达到，取得了不错的效果。2021年更新了信迪利单抗联合培美曲塞/铂类治疗非鳞非小细胞肺癌的ORIENT11[11]的数据：PFS为9.2个月vs.5.0个月，OS为未达到16.8个月。信迪利单抗联合吉西他宾/铂类治疗鳞状细胞癌的ORIENT12研究[12]在报道中也取得了阳性的结果，PFS为8.5个月vs.4.9个月，ORR为44.7%vs.35.4%。这些数据强烈支持应用信迪利单抗联合化疗作为趋动基因阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。此外还有多个国产免疫抑制剂药物的研究，如卡瑞利珠单抗的CAMEL研究[13]、替雷丽珠单抗的RATIONALE304[14]、RATIONALE 307研究[15]的不断推进，中国NSCLC患者的诊疗也将更将个体化、精准化。
免疫治疗在带来疗效的同时，也带来了一系列独特的免疫相关不良反应（immune-related adverse events,ir AEs）。ir AE的发生是由于免疫耐受与药物诱导的免疫应答的失衡所致[16]。ir AEs是一组高度异质性的疾病，其临床表现多样，与传统化疗的毒性谱不同，可累及全身多个系统，机体内所有的器官都可以累及，而且出现的时间点相差较大，严重程度也各不相同。难以预料是ir AE最大特点。虽然ir AE发生率较化疗的不良反应更低，而且大部分不良反应可以通过暂停给药加或不加皮质类固醇激素得以控制且可能逆转，但少数严重甚至危及生命的不良反应为这类药物的应用带来了风险。ir AE的致死率为0.3%～1.3%,PD-1/PD-L1单抗导致的肺炎、肝炎、肠炎、神经系统毒性和心肌炎为患者常见死因[16]。
在整组患者中，有40例患者（93.0%）观察到了任何类型和等级的不良事件。治疗中最常见的不良事件主要是血液学毒性如白细胞减少、贫血、血小板减少，大多数不良事件的严重程度为1～2级。3级以上不良事件主要包括中性粒细胞减少（n=15,34.9%）；白细胞减少（n=12,27.9%）；血小板减少（n=7,16.3%）；贫血（n=6,14.0%）。考虑与化疗药物相关。严重的不良反应包括细菌性肺炎（n=4,9.3%）、免疫性肺炎（n=3,7.0%）、免疫性心肌炎（n=1,2.3%），其中一例免疫性肺炎导致患者死亡。其余大多数潜在免疫介导的不良反应为1～2级，分别为甲状腺功能减低、皮疹、甲状腺功能亢进、肾上腺皮质功能减退。免疫联合化疗相对单药免疫治疗，肺炎的发生风险增加，NSCLC患者中发生率更高，这可能与肺癌患者常伴有高风险因素如合并基础肺疾病、肺部感染、肺部放疗史等有关[17]。我们观察到4例肺部感染，有3例经痰培养或肺泡灌洗液培养得到证实，均继发于阻塞性肺炎，其中2例为铜绿假单胞菌感染，1例为肺炎克雷伯杆菌感染，经抗感染治疗后症状好转；另外1例为影像学检查偶然发现，口服抗生素治疗后好转。3例免疫性肺炎中2例为1/2级，经暂停信迪利单抗并加用激素治疗后完全恢复；1例在接受9次免疫治疗及肺部原发灶放疗结束后2周时出现气促3 d返院就诊，胸部CT见双肺弥漫性磨玻璃影及间质性改变，考虑放射性肺炎合并免疫性肺炎合并感染，给予大剂量甲强龙冲击治疗、大剂量丙种球蛋白、抗细菌、抗真菌、抗卡氏肺囊虫、呼吸机辅助呼吸等治疗26 d后，终因不能脱机家属选择放弃治疗。我们也观察到2例免疫性肺炎患者合并丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高，肺炎好转后转氨酶也随之下降到正常，这也是免疫相关不良反应可以引起多器官损害的一种表现。从免疫联合化疗的临床研究数据上看，都有致死性肺炎的报道：在KEYNOTE-189中，有3例（0.7%）接受过帕博利珠单抗联合化疗；在IMPower 130中2例（0.4%）使用了阿特利单抗联合化疗，RATIONALE 304中有4例（4/223）使用了替雷利珠单抗联合化疗出现了致死性肺炎[7-9,14]。本组患者中有1例免疫性心肌炎患者是通过定期监测肌钙蛋白水平及肌酸肌酶升高早期发现的，立即停药并激素治疗后好转，未造成严重后果。说明i RAE的早期识别、早期治疗至关重要。
本组患者中有4例为乙肝病毒携带者，基线检查时肝功能基本正常，检测乙肝DNA拷贝数低于检测下限。我们在治疗前1周开始给予恩替卡韦预防性抗病毒治疗，化疗联合免疫治疗过程中定期监测肝功能及乙肝病毒DNA，有2例出现一过性ALT、AST升高，但病毒载量无明显异常，未提示病毒再次激活，转氨酶升高考虑是化疗药物引起的肝损。
免疫治疗的常见不良反应也包括内分泌腺体的功能损害，我们观察到甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进和肾上腺皮质功能减退。我们在治疗过程中定期检测甲状腺功能，及时发现功能改变，如为甲状腺功能减低，及时予以甲状腺素替代治疗；如为免疫性甲状腺功能亢进，患者一般无心悸、出汗、多食、体质量减轻等症状，一般可不予药物治疗，定期观察，后期演变为甲状腺功能减低者居多。我们仅观察到一例无症状的肾上腺皮质功能减退，予以激素替代治疗。其他内分泌腺体受损的较少。我们认为，在患者治疗过程中，随时警惕免疫相关不良反应的发生，定期监测相关指标，有利于及早期发现。
本研究探讨了信迪利单抗联合含铂双药化疗作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗方法，有效率较高，生存期较长，显示了较好的抗肿瘤活性。我们的研究也支持免疫检查点抑制剂联合含铂双药方案作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择。当然，本研究样本量较小，没有对免疫治疗疗效预测的生物标志物进行探索，存在局限性。但是在免疫治疗广泛应用于诸多癌种的真实世界中，免疫相关不良反应管理也应成为重点关注的对象。由于免疫相关不良反应的不可预见性，我们在临床工作中要时刻保持警惕，用药前对患者及家属进行宣教，用药过程中医护人员及时观察，做好预防、检查、评估、治疗和监测[18]。
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