程浩峰 何正文 任年军 杨杰
中南大学湘雅学医院附属肿瘤医院即湖南省肿瘤医院，湖南长沙 410013
[摘要] 目的 分析替莫唑胺治疗胶质瘤不良反应的情况，为临床合理用药提供依据。方法 对该院确诊的胶质瘤且使用替莫唑胺化疗患者进行分析，包括是否进行替莫唑胺同步放化疗，化疗期间血常规检查等。根据药物的不良反应判断标准NCI-CTC2.0对患者的不良反应进行判定。结果 收入符合病例78例，年龄22~79岁，中位年龄为45岁，男性43例，女性35例。血液学毒性出现12例（15.4%），消化系统不良反应出现35例（44.9%）。其中，女性不良反应发生率比男性高，同步放化疗患者比单纯替莫唑胺化疗者高。结论 替莫唑胺的不良反应较少，耐受性好，但应密切监测女性患者以及进行替莫唑胺同步放化疗的患者，如何控制其不良反应，还值得探讨。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
关键词 胶质瘤；替莫唑胺；不良反应
[中图分类号] R739.41[文献标识码] A[文章编号] 1674-074２（２０１4）06（a）－０032-02
胶质瘤是常见的临床原发性中枢神经系统恶性肿瘤，约占颅内肿瘤发病率的45%左右[1]。替莫唑胺（TMZ）是一种新型二代烷化剂类口服化疗药，具有易透过血脑屏障，服用方便，大量研究表明可明显提高胶质瘤患者的生存期[2-4]。为分析替莫唑胺治疗胶质瘤不良反应的情况，为临床合理用药提供依据。该研究通过2011年6月—2013年6月期间对百色市人民医院78例确诊的胶质瘤且使用替莫唑胺化疗患者的不良反应进行观察，分析并评价替莫唑胺临床用药的安全性。现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择入院治疗的患者78例作为研究对象，年龄22~79岁，中位年龄45岁，男43例，女35例。其中术后进行同步放化疗23例（A组），单纯替莫唑胺化疗28例（B组）。两组患者在性别、年龄方面差异无统计学意义（P<0.05）,组间可比性良好。
1.2治疗方法
所有患者均按Stupp方案标准进行治疗。TMZ服用剂量为75 mg·m-2·d-1，共45 d。同时进行放射治疗，2 Gy/d，每周5 d。辅助化疗在同步化疗结束后4周进行，第1~5天为空腹口服，起始剂量为150 mg·m-2·d-1，28 d为一个疗程。
1.3观察指标
在TMZ同步放化疗期间每周对患者进行一次评价，在辅助化疗期间，每周期进行血常规检查。记录患者的一般资料、症状体征和不良反应等。根据药物不良反应判断标准NCI-CTC2.0判定患者的血液学毒性的发生时间、程度和持续时间等。
1.4统计学方法
使用spss17.0统计软件进行数据处理，计数资料采用χ2检验比较。
2结果
2.1血液学毒性
主要表现是白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞减少，其次是血小板减少，贫血比较少见。第1疗程出现血液学毒性2例，2~6疗程出现10例。经χ2检验，性别对毒性无明显影响（χ2=2.723，P=0.099）；同步放化疗患者血液学毒性发生率明显高于替莫唑胺单纯辅助化疗患者（χ2=3.927，P=0.048）。见表1。
2.2消化系统不良反应
表现为恶心、呕吐、反酸、食欲不振和便秘等。35位患者出现消化系统不良反应，发生率为44.9%。经χ2检验，女性发生消化系统不良反应的比率明显高于男性（χ2=6.055，P=0.014）；同步放化疗患者消化系统不良反应发生率明显高于替莫唑胺单纯辅助化疗患者（χ2=4.398，P=0.036）。见表2。
3讨论
胶质瘤是临床上较常见的神经系统原发性恶性肿瘤，具有浸润性生长的特点，周围明显水肿，并且与附近脑组织分界不明显[5]。其死亡率高，是威胁中青年健康的一类疾病。其主要治疗手段包括手术、放疗和化疗的综合治疗。由于脑部复杂的生理结构使得手术很难将恶性胶质瘤切干净，而单纯的术后放疗效果也较差，复发率高[6-7]。化疗法是辅助治疗恶性胶质瘤的常用方法，特别是联合术后放疗同步进行，对延长患者生存时间有一定作用[3]。
替莫唑胺是一类新型的DNA二代烷化剂，具有广谱的抗肿瘤活性，并且能透过血脑屏障，是目前理想的治疗恶性胶质瘤的化疗药物[9],其常见的严重不良反应为血液学毒性。
该研究通过对确诊的胶质瘤且使用替莫唑胺化疗的患者进行分析，着重探讨了替莫唑胺的血液学毒性。共有78名患者使用了替莫唑胺，其中12例出现血液学毒性（15.4%），与文献报道结果基本一致[10]。对患者资料及治疗过程中的检测结果进一步分析性别和治疗方案对不良反应的影响，发现女性患者的血液学毒性发生率略高于男性，但差异无统计学意义。Terri S[11]的研究结果认为血液学毒性和体表面积以及是否使用类固醇类激素有关。并且女性相对于男性来说脂肪含量更高，这可能会影响到药物的体内分布。该研究还表明是否同步放化疗对不良反应也有影响。同步放化疗患者血液学毒性的发生率明显高于替莫唑胺单纯辅助化疗的患者差异有统计学意义（P<0.05）。原因可能是放疗本身产生的血液学毒性和化疗时的毒性作用进行了累加。
消化系统不良反应也是胶质瘤化疗过程中的常见不良反应，使患者的生活质量严重降低。本研究中发生胃肠道反应的共35例（44.9%），其中女性患者不良反应发生率明显高于男性，同步放化疗患者的高于单纯辅助化疗患者。这可能是由于化疗药物刺激胃肠道粘膜，抑制粘膜上皮细胞的生长引起的，同时还能影响植物神经系统和延髓化学感受器，所以多数患者会出现恶心呕吐等症状，但程度较轻，可使用药物进行控制。偶见严重胃肠道反应，此时需要对化疗药进行减量或停止使用，客观上改善了患者的不良反应，提高了生活质量，但治疗效果是否受到影响需要进一步探讨。
该组患者中还有其他不良反应症状，如疲乏感30例（38.5%），还有2例患者出现皮疹，在服药3~5 d后症状均逐渐消退，可能是替莫唑胺的皮肤毒性或过敏反应导致的。EORTC 26981研究方案中287例替莫唑胺同步放化疗和单纯辅助化疗的患者，还出现6例2级感染（2%），12例3~4级感染（5%）。该研究没有发现类似的不良反应，可能是与接收同步放化疗的患者较少有关。
替莫唑胺作为一种有效的、耐受性好的治疗胶质瘤的药物，易透过血脑屏障，生物利用度好，不良反应相对较少，易于控制。但应在用药过程中密切监测女性患者以及进行同步放化疗的患者，他们的不良反应发生率相对较高，应做到尽早发现尽早处理[12]。所以在同步放化疗过程中应逐步规范其使用，并通过增加样本量进一步分析评价其安全性。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
参考文献
[1]甘燕玲，杨玉山，陈步东，等.替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的近期不良反应观察[J].中华神经外科杂志，2012，28(7):693-695.
[2]Stupp R，Hegi ME，Mason WP，et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomized phase Ⅲ study:5-year analysis of the EORTC-NCIC trial[J]. Lancet Oncol，2009，10(5):459-466.
[3]何娅，张绍宇.替莫唑胺不良反应观察[J].中外健康文摘，2012，9(12):157-157.
[4]潘永，要洁，冯威健，等.替莫唑胺应用于脑恶性胶质瘤的研究现状[J].山东医药，2012，52(12):96-97，100.
[5]卢志平，程金建，宠强，等.替莫唑胺联合放疗在恶性胶质瘤患者中的治疗应用[J].重庆医学，2013，42(11):1248-1249，1251.
[6]傅浩，万林林，杨灵，等.放疗联合口服替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤术后患者的临床疗效研究[J].中国全科医学，2011，14(14):1556-1558.
[7]毛德强，潘玲，戴勤弼，等.术后放疗联合替莫唑胺治疗高级别胶质瘤的近期临床疗效及安全性观察[J].重庆医学，2013，42(1):21-23.
[8]康勋，李珊，谢铮铮，等.恶性脑胶质瘤同步放化疗中替莫唑胺化疗的不良反应及对策[J].首都医科大学学报，2012，33(5):589-593.
[9]白红民，王伟民，刘严，等.替莫唑胺胶囊治疗恶性脑胶质瘤30例疗效分析[J].中华神经外科疾病研究杂志，2010，9(4):341-344.
[10]Stupp R，Mason WP，van den Bent MJ，et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].N Engl J Med，2005，352(10):987-996.
[11]Terri S. Armstrong，Yumei Cao，et al. Risk analysis of severe myelotoxicity with temolozomide:The effects of clinical and genetic factors[J].Neuro Oncol，2009，11(6):825-832.
[12]廖珩.恶性胶质瘤术后应用替莫唑胺化疗并发症的预防及护理[J].中国医药，2011，6(2):249.
（收稿日期：2014-03-06）