何 英 廖 毅
泸州医学院附属医院整形烧伤科，四川泸州 646000
[摘要] 该研究概述了乌司他丁的理化性质、生理功能和临床应用，并重点就其早期应用于重度烧伤的治疗作用及其作用机制进行了探讨。
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关键词 乌司他丁；水解酶；烧伤；炎症
[中图分类号] R644；453 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）05（c）－０197-02
[作者简介] 何英（1988-），女，四川人，硕士，医师，主要从事烧伤创面修复研究工作。
[通讯作者] 廖毅（1960-），男，四川省泸州人，硕士，教授，主要从事烧伤创面修复研究工作。
乌司他丁（UTI）是从男性尿液中分离提纯的一种广谱蛋白水解酶抑制剂，目前广泛应用于急性重症胰腺炎，急性肾衰竭、重症感染，及体外循环、器官移植的辅助治疗[1]。近年来亦开始应用于严重烧伤患者，并取得了较好的效果。本文旨在就早期应用乌司他丁对严重烧伤患者的治疗作用综述如下。
1 乌司他丁的理化性质及功能
乌司他丁（UTI）是由143个氨基酸组成的一种酸性糖蛋白质，分子量约为67000D。由3个功能域构成：O连接糖基化区域，N端Kunitz型结构域I、C端Kunitz型结构域II 。乌司他丁的酶抑制活性主要位于两个Kunitz型结构域，它们分别具有很广的抑酶谱，且不完全重叠。可广泛抑制胰蛋白酶、α一糜蛋白酶、脂肪酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等水解酶的活性[2]。O连接糖基化区域主要功能为稳定细胞膜和溶酶体，阻止溶酶体酶的释放[3]。研究表明，乌司他丁还具有抑制多种炎症介质如白介素（IL）IL-1、6、8，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），髓过氧化物酶（MPD）的过度释放；阻断内源性休克因子的生成，清除氧自由基，调节免疫功能，保护内脏器官的功能[4-5]。
2 乌司他丁在严重烧伤中的应用
乌司他丁主要经静脉给药，生物利用度为100％，安全性高，起效快。健康男性予以30万U/10 mL静脉注射后在肝、肾中迅速积累，5 min即达到峰值，主要经肾代谢，消除半衰期约40 min。中重度烧伤患者早期应用乌司他丁对心、肺、肝、肾、胃肠道等重要器官具有积极的保护作用。有文献表明，早期应用UTI可减轻严重烫伤大鼠的心肌损伤，改善心室功能、增加心输出量[6-7]。徐鹏，方勇等证实常规液体复苏联合应用乌司他丁能降低严重烧伤大鼠的肺组织湿干质量比，减轻中性粒细胞浸润程度和肺间质水肿，降低严重烧伤早期急性肺组织损伤（A LI）的发生率[8]。郭玉波等通过临床观察88例重度烧伤患者发现，UTI治疗组患者ALT、BUN、Cr均明显低于对照组，而尿量/输液量明显高于对照组，提示重度烧伤早期应用UTI可减少对肝肾脏的损害[9]。UTI对烧伤后的肠黏膜亦具有保护作用[10]。早期应用UTI治疗严重烧伤，还能抑制血清炎性因子过度释放，降低炎症反应程度 。冯有为等的研究证实：UTI治疗组的肿瘤坏死因子（TN F-α） 、IL-1、IL一6 等从第7天左右开始下降 ，无论自身前后还是与对照组比较，均有显著性差异，治疗组SIRS发生率为42.9％，明显低于对照组的76.2％[11]。
3 乌司他丁的治疗作用机理
目前烧伤后各组织器官结构和功能损伤的确切机制并未完全明了，但众多研究表明[12-14]，缺血、缺氧及炎性因子的失控性释放和氧自由基产生是导致多器官功能损害乃至衰竭的重要原因。而UTI对重度烧伤患者的治疗作用机制或许与以下因素有关：
3.1 减少炎性介质释放
重度烧伤后机体的炎性介质如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等在极短时间内即可出现不同程度升高[15]。并通过级联反应和“瀑布效应”不断扩增，与内皮细胞粘附分子及白细胞发生相互作用导致广泛的血管内皮炎症，诱发SIRS，脓毒症及MODS的发生[16]。已有研究证明，烧伤早期应用UTI能呈剂量依赖性方式显著抑制中性粒细胞蛋白酶的释放反应，阻断巨噬细胞内的蛋白激酶c和N F-KB信号传导通路，降低血IL-1β、1L-6、IL-8、TNF-α水平[14]，减少氧自由基释放，降低超氧化物歧化酶（SOD）消耗，从而减轻对机体内脏器官的损伤，使炎症反应控制在适度的范围内，防止发展为MODS[17-20]。
3.2 抑制水解酶，稳定溶酶体膜
UTI属于典型的kunitz型蛋白酶抑制剂，具有广谱抑制各种蛋白水解酶的活性，且其分解后形成的低分子质量成分也具有强大的抑制水解酶的作用[21]。UTI乌司他丁分子中还具有与细胞膜受体识别、结合的位点，加之第10位丝氨酸上带负电荷的硫酸软骨素糖链，能表现出稳定细胞膜和溶酶体膜的生理功能，抑制溶酶体酶释放，减少氧自由基生成，抑制过多超氧化物的产生并消除已存在的，抑制炎症介质释放。因而减轻应激状况下机体组织细胞的自我消化、伤害，对减缓休克发展进程，阻断休克的恶性循环具有重要意义。
3.3 改善微循环
严重烧伤后，局部血管内皮完整性破坏，血管内皮素、血栓素 （TX A2 ）、细胞间黏附分子 （ICAM -1） 等水平升高。致微血管强烈收缩，白细胞边集，栓子形成，致微血管机械性堵塞，组织缺血缺氧损伤加重。研究证明，UTI能抑制 LPS 刺激所致单核细胞生成TXA2 及其代谢产物TXB2；且已有实验表明UTI 还能减少ICAM -1入血后的活性成分sICAM -1的分泌 ，阻碍白细胞与血管内皮细胞的黏附[22]。从而增加患者微血管流动率，灌注血管比重，改善机体微循环功能，减少住院时间[23]。
3.4 改善血流动力学
烧伤患者组织严重损伤，体液大量渗出致有效血循量骤减，进而使心输出量（CO）下降、全身组织器官氧输送障碍，平均动脉压（MAP）下降、左心室收缩压（LVSP ）下降等血流动力学异常[24]。致低血容量性休克，机体免疫功能处于低迷状态，危及生命。王卫东通过观察19例烧伤休克期患者发现，使用乌司他丁者可有效降低体液渗出，减轻创面水肿，降低治疗组的HR，而M A P 、CI则出现明显升高[25]。烧伤患者的血流动力学处于相对平稳的状态，为平稳度过休克期、后期创面修复打下良好的基础。
3.5 其它机制
乌司他丁还可抑制蛋白质分解 、抑制内源性休克因子（如心肌抑制因子等） 、改善能量代谢异常、增强肾上腺皮质激素反应性等效应 ，可能减轻重度烧伤后机体应激反应的负效应 ，避免进入衰竭期。
综上所述，乌司他丁具有强大的抗炎作用，还可抑制水解酶，稳定溶酶体膜，改善微循环障碍和局部组织灌流，改善血流动力学等功能，能阻止病情发展，快速改善烧伤患者的综合状态，防治多器官功能障碍及脓毒症，且不良反应少，能明显缩短住院时间。在危重烧伤治疗的临床应用上应具有良好的前景。
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参考文献
[1] Pereboom IT ，Adelmeijer J， van Leeuwen Y ，et a1．Development of a severe von W illebrand factor／ADAMTS13 dysbalance during orthotopic liver transplantation [J]．Am J Transplant，2009，9（5）：1189 -1l96 ．
[2] Fries E，Blom AM．Bikunin-not just a plasma proteinase inhibitor [J]．Int J Biochem Cell Biol，2000，32（2）：125-137．
[3] Kato Y，Kudo M，ShinKawa T，et a1．Role of O-linked carbohydrate of human uninary trypsin inhibitor on its lygosomal membrane stabilizing property[J]．Biochem Biophys Rescommun，1998，243（2）：377-383．
[4] 潘成，虞惠康，罗月娥．注射用乌司他丁[J]．中国新药杂志.2000，9（2）：123-124．
[5] Potokar TS，Prowse S ，Whitaker IS，et a1．A global overview of bums research highlights the need for forming networks with the developing world [J]．Burns，2008，34（1）：3-5．
[6] 谢康，黄跃生，周军利，等．乌司他丁对严重烫伤大鼠早期心肌损害保护作用 [J]．第三军医大学学报，2005 ，27 （12）：l244-l246．
[7] 余静，李军，金胜武，等.不同剂量乌司他丁对严重烫伤致大鼠心肌损伤的影响，[J].中华麻醉学杂志，2010，30（6）：739-742.
[8] 徐鹏，方勇，俞为荣，等.乌司他丁对严重烧伤早期患者肺组织的保护作用[J].上海交通大学学报：医学版，2010，30（12）：1474-1476.
[9] 郭玉波，糜英华，杨雪，等.乌司他丁对重度烧伤患者肝肾功能的保护作用[J].山东医药，2009，49（29）：99-100.
[10] 黄骁骅，葛艳玲．乌司他丁对严重烧伤后小型猪肠粘膜损伤的影响[J]．中华烧伤杂志，2003，19 （增刊 ）：18-21.
[11] 冯有为 ，张玉生 ，李桂清．严重烧伤血清细胞因子的变化及乌司他丁治疗作用分析[J].中国烧伤创疡杂志 ，2009，21（1） ：35-37．
[12] 卫伟，夏照帆．烧伤后的氧化应激研究发展[J]．中华外科杂志，2005（3）：59-61．
[13] 董元林，盛志勇，郭振荣，等.烧伤后多器官衰竭及其发病机理中的脂质过氧化损伤[J].解放军医学杂志，1991，16（4）：243-246.
[14] 尚大庆，赵其州.严重烧伤后多器官功能衰竭[J].新乡医学院学报，1999，16（1）：67-68.
[15] 沈锐，冯祥生，宋红梅，等.早期重度烧伤患者血清中炎症因子异常及其意义[J/CD]中华损伤与修复杂志：电子版，2011，6 （6）：908-912.
[16] Roeder RA ，Schulman CI．An overview of war-related thermal injuries[J]．J Craniofac Surg，2010，2l（4）：971-975.
[17] 李济福，屈跃军.乌司他丁对重度烧伤患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平的影响[J].山东医药，2010，50（30）：87-88.
[18] 张庆洋.乌司他丁联合血必净对严重烧伤患者的早期治疗效果[J].中华烧伤杂志，2011，27（3）：191-192.
[19] Park KH ，Lee KH ，Kim H ，et al.The anti-inflammatory effects of ulinastatin in trauma patients w ith hemorrhagic shock[J]．J Korean Med Scj，20 10，25（1）：12 8-134 ．
[20] Inoue K ，T akano H，Sato H，et a1．Protective role of urinary trypsin in hibitor in lung expression of proinflammatory cytokines accompanied by lethal liver injury in mice[J]．Imm -unopharmacol Immunotoxicol，2009，31（3）：446-450.
[21] 1washima S ，Seguchi M ，Matubayashi T ，et a1．Ulinastatin therapy in Kawasaki disease [J]．Clin Drug Investig，2007，27（10）：691-696 ．
[22] 张庆富，张志辉，周慧敏，等.经颅高压电烧伤大鼠可溶性细胞间黏附分子-1与白细胞黏附变化及乌司他丁干预作用[J]．中华损伤与修复杂志：电子版，2013，8 （1）：17-20．
[23] 周旋，徐明，唐旭，等.参麦注射液及乌司他丁对重症脓毒症患者微循环的影响[J].中外医学研究，2013，11（10）：124-125.
[24] 尹泽钢，黄跃生，李百姓.大鼠严重烧伤后早期新功能和脏器血流量的变化及关系[J].中华烧伤杂志，2010，26（1）：10-13.
[25] 王卫东.乌司他丁对烧伤患者休克期血流动力学的影响观察[J]. 中国医药指南， 2012，10（27）：512.
（收稿日期：2014-02-28）