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冠心病新危险因素研究进展

  • 投稿薛梧
  • 更新时间2015-09-18
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陈学明1 褚 娜2

1.山东省枣庄市市中区人民医院,山东枣庄 277100;2.山东省枣庄市市中区疾控中心,山东枣庄 277100

[摘要] 冠心病是多因素共同作用的疾病,除传统的危险因素外,近年的研究发现还与一些新的危险因素相关,如内脂素、脂联素、抵抗素、同型半胱氨酸、胱抑素C、脂蛋白a等,在此将这些新的危险因素对冠心病的发病机制进行简要的论述。

[教育期刊网 http://www.jyqkw.com
关键词 ] 冠心病;新危险因素;研究进展

[中图分类号]R 541.4   [文献标识码]A   [文章编号]1672-5654(2014)12(a)-0196-03

[作者简介] 陈学明(1983-),男,山东枣庄人,硕士,主治医师,研究方向:内科学。

冠心病(CHD)是最常见心血管疾病之一,它严重危害了人类的健康,影响了人们的生活质量。众所周知,冠心病是多机制、多因素参与的复杂过程,目前公认的两大发病机制为:脂质代谢紊乱和免疫炎症学说[1]。且提出的冠心病危险因素多达200多种,包括已知的传统危险因素,如年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常等,其中年龄、性别为无法改变的危险因素,随着年龄的增长,其发病率也在升高,但目前冠心病的发病有年轻化趋势;在我国,男女患病比例约为2∶1,但是随着女性雌激素水平的下降,其发病率明显升高,绝经后发病率超过男性,也有研究表明,冠心病在女性单病种死亡原因中排第一,许多国家每年死于冠心病的女性数量超过男性。而且67%的女性猝死患者生前未曾发现冠心病[2]。随着冠心病研究的逐步深入,研究发现其中有15%~20%的冠心病患者和25%的早发冠心病患者不具有传统危险因素[3]。在无传统危险因素的冠心病患者中,研究发现一些新的危险因素与之相关,如脂肪组织分泌的内脂素、脂联素和抵抗素、同型半胱氨酸、胱抑素C、脂蛋白a等,现将上述危险因子的研究进展综述如下。

1内脂素(Visfatin)

内脂素(Visfatin)又称尼克酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)、前B细胞克隆增强因子(PBEF),是由脂肪细胞分泌的一种细胞因子。从冠脉粥样斑块的形成与进展,到易损斑块的破裂均有炎症介质的参与[4],而且许多炎症因子与心血管事件密切相关。有研究表明,内脂素可通过抑制半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶8和半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3的活性抑制中性粒细胞的凋亡,从而起到延长中性粒细胞生存时间的作用;内脂素可在白脂肪组织中的巨噬细胞中高度表达,而后者作为主要成分参与了炎症反应过程;内脂素表达不足可影响T淋巴细胞和B淋巴细胞的产生,还能减弱细胞抗御遗传毒性、氧化应激的能力,很多研究均表明内脂素是一种重要的促炎性因子。研究表明[5],内脂素参与了冠状动脉粥样硬化的形成,其机制可能为:①内脂素作为重要的促炎性因子,促进血管炎症反应的发生与延长;②内脂素能调节体内某些酶的活性,使血管平滑肌细胞的成熟速度加快,导致血管增生、内皮功能紊乱;③在脂肪组织的分化与合成过程中,内脂素能调节脂肪细胞的生长周期和脂质代谢,有导致脂代谢紊乱的作用;④近年来发现基质金属蛋白酶(MMP)能使粥样斑块的纤维帽变薄,促使斑块的不稳定发展,MMP高表达可导致斑块破裂、出血、血栓形成等急性心血管事件的发生[6],Adya等[7]发现内脂素能减少MMP组织抑制因子(TIMP)-1和TIMP-2的合成,促进(MMP)-2和MMP-9的合成。更有研究发现,抽吸急性心梗患者冠脉内的血栓或破裂的斑块,对其进行免疫染色,镜下可发现大量的内脂素[8]。这些研究均提示:在冠状动脉粥样硬化的形成及斑块的不稳定发展的过程中,都有内脂素的参与。

2脂联素(Adiponectin,APN)

APN是一种由脂肪细胞分泌具有生物活性的蛋白质因子,大量存在于血液循环中,APN作用于血管内皮细胞,隔断单核细胞和内皮细胞间的粘附,作用于平滑肌细胞,减低粘附分子的分泌[9];APN可通过减少巨噬细胞A-型清道夫受体的表达来降低巨噬细胞对脂质的吸收,从而阻止巨噬细胞向泡沫细胞的转变。另外,APN还能减少血管平滑肌细胞DNA的合成,进而起到减少血管平滑肌细胞增殖和迁移的作用。因此,脂联素对血管内血栓形成有直接抑制作用,在冠心病的发病中起到保护作用。脂联素也可能通过多种路径保护心肌梗死后的心肌,有研究[10]显示,微血管内皮细胞和心肌细胞局部产生的APN可提高缺血/再灌注状态下心肌的存活,改善心功能。研究发现,冠状动脉病变患者的血清APN水平明显低于冠状动脉正常者[11]。APN水平与冠心病发病呈负相关,APN水平每升高5ug/mL,冠心病的发病风险下降11%[12]。国内外研究都提示:低APN水平很有可能增加粥样硬化斑块的易损性[13-14]。也有研究显示:通过外源性补充APN,对冠心病的预防和治疗起积极作用,这是因为用外源性APN来提高其在血浆中的浓度,使心肌细胞内的NO含量增高,进而增强腺苷酸活化蛋白激酶的活性,达到治疗缺血性心血管疾病的目的。目前,人们对APN的结构、生物学作用及人体内的表达已渐渐阐明,但对其浓度控制机制、人体内的确切生物学作用仍不清楚,随着对APN研究的不断深入,APN可能会成为预防和治疗冠心病的有效方法。

3抵抗素(Resistin,RETN)

有研究发现早发冠心病患者血浆中的RETN含量明显升高,且血浆RETN升高的个体早发冠心病的风险也更高,血浆RETN水平每升高10mg/mL,早发冠心病的发生风险增加80%[15]。其致冠心病的机制仍不明确,可能为:①高RETN血症有抵抗胰岛素的作用,使血糖升高,还能刺激脂肪细胞增殖,导致肥胖,间接导致冠心病的发病;②高RETN血症可促进血管黏附分子-1及单核细胞趋化因子-1的表达,再通过炎性反应来导致冠心病的发生;③高RETN血症可增加血管内皮释放内皮素-1及其mRNA的表达,致血管内皮损伤,从而加快动脉粥样硬化的发生、发展[16]。但国外学者亦有相反的报道,一项长达4年的前瞻性研究报道,血清RETN与冠状动脉粥样硬化及未来心血管事件的发生无相关性[17]。RETN与冠心病的关系已越来越引起重视,RETN能否作为冠心病的独立危险因素,仍有待进一步研究。

4同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)

Hcy是一种含硫氨基酸,是蛋氨酸代谢的中间产物,有研究表明,高Hcy血症介导氧化应激和炎性反应机制,参与了动脉粥样硬化的发生及发展。国内外研究均表明,高Hcy血症是导致心血管疾病的一个独立危险因素[18-19]。女性血浆Hcy含量增高与CHD具有相关性,男性则无相关性;在女性人群中,Hcy水平增高与心血管事件、脑梗死及继发的死亡率均有高度的相关性[20-22]。进一步研究发现血液中Hcy浓度每增加5mmol/L,其患冠心病的风险增加近20%[23],高Hcy血症致冠心病发病的机制可能为:①Hcy通过自身氧化作用,产生具有细胞毒性的自由基如:羟自由基、过氧化氢自由基、氧自由基等,这些自由基能损伤血管内皮细胞结构,造成内皮细胞功能紊乱,还能诱导内皮细胞凋亡;②对于血管平滑肌细胞来说,Hcy是一种强烈的促细胞分裂剂,因此,高Hcy血症有促进血管平滑肌细胞增生的作用;③高Hcy血症可破坏血小板的结构,加快血小板的聚集和粘附,同时,它能增强凝血因子Ⅴ、Ⅹ的活性,便于血栓在冠脉中形成,而且高Hcy血症可降低抗凝血酶活性,减少血栓溶解[24-26]。同时,当高Hcy血症合并其他危险因素时,血管的破坏效应将会放大[27]。目前学者普遍认为Hcy升高的原因可能有以下几种:①遗传因素:由于基因缺陷或者突变导致Hcy代谢必需的酶缺失。②营养因素:人体如果摄入维生素B6、维生素B12、叶酸等不足。③肾功能因素:如果肾脏功能不全或衰竭,Hcy排泄减少。④药物疾病因素:如异烟肼、卡马西平等药物或如恶性肿瘤、银屑病等,干扰Hcy代谢。因此,通过积极改变生活方式,合理膳食,适量补充维生素降低炎症及Hcy水平,对防治动脉粥样硬化更有意义。

5胱抑素C(cystatinC,CysC)

新近研究发现CysC与CHD的发生、发展具有相关性,其机制与抗炎、抑制激素前体与酶原的活性等有关。在炎症介质的刺激下,血管平滑肌细胞分泌的组织蛋白酶增加,组织蛋白酶具有促进弹性组织解离的作用,它在动脉弹力蛋白损伤处过度表达。生理条件下的CysC可以降低内源性半胱氨酸蛋白酶的活性,并参与血管壁基质的重构,而血管壁重构过程的功能紊乱是AS发生发展的重要机制。有研究表明冠心病CysC水平低于无冠心病者[28],呈负相关,但也有研究显示CysC水平与CHD的发病成正相关,虽然在炎症的发生过程中CySC的表达增加了,但对于粥样斑块组织蛋白酶表达的增加,CySC水平是降低的[29]。近几年有研究证实,在动脉粥样斑块、腹主动脉瘤组织中CySC的含量明显的减少,但组织中蛋白酶S及K的表达则明显增加。这一结果证实CySC的缺失和蛋白水解酶以及CysC抑制剂在血管壁上的平衡被打破了,这可能就是动脉粥样硬化进展、斑块不稳定的病理机制[30]。因此,认为CysC对AS有一定的保护作用。CysC水平的变化对冠脉粥样硬化的影响还需进一步的研究。

6脂蛋白(a)[lipoprotein(a),LP(a)

LP(a)水平的升高是冠心病发病的独立危险因子,并且与冠脉病变程度有关[31],有研究认为血清Lp(a)水平增高导致冠状动脉粥样硬化的发生发展,主要是干扰脂质代谢与纤溶系统,具体的机制可能包括:①LP(a)能穿过血管壁内皮,并在内皮下沉积,破坏血管内皮的舒张功能,使血管内皮功能失调;②内皮细胞及血管平滑肌细胞能促进LP(a)形成氧化的LP(a)[Ox-LP(a)],巨噬细胞吞噬了Ox-LP(a)后可转变为泡沫细胞[32],致使平滑肌细胞增殖和脂肪斑块形成;③LP(a)可促进斑块炎症的发生,影响斑块的稳定性[33];④LP(a)的结果与纤溶酶原(Plasminogen,PLG)的结构相似[34],可竞争性结合PLG受体,减少纤溶酶原向纤溶酶的转变;从而减少血浆中纤溶酶的含量,使血栓溶解速度减慢[35],并参与血栓形成。有研究发现当LP(a)≥0.3g/L时AS危险性上升2倍[36],10年来的研究表明LP(a)的水平主要由遗传因素决定,几乎不受性别、年龄、饮食和物理因素的影响,近年来的一项大规模、前瞻性的关于LP(a)与冠心病危险性的研究发现,人群中的LP(a)水平和未来冠心病发病危险呈独立、持续相关,基线LP(a)水平与已知心血管危险因素的关联很小或无关[37]。监测LP(a)水平的变化,对于CHD的高危人群来说,可阻断重大冠脉事件的发生。

7展望

综上所述,冠心病的发病是多种危险因素共同作用的结果,对新危险因素的探讨,有利于对冠心病进行早期诊断、危险评估和干预治疗。但这还需要在大规模临床试验中进一步的证实。相信随着冠心病新风险因素的不断发现与研究,会不断出现新的预防策略和治疗方法。

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(收稿日期:2014-09-10)