廖锐仑
广州康臣药业有限公司，广东广州 510168
[摘要] 本文以药品的质量越来越被重视的背景为前提，对小容量注射剂的无菌质量要求、除菌过滤器的选择、相关风险的评估和策略的选择进行了具体论述，并进一步制定的相关措施，以期为小容量注射剂的无菌生产的完全实现提供有益借鉴。
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关键词 ] 除菌过滤器；无菌质量风险；小容量注射剂
[中图分类号] R460.6 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2014）04（b）-0103-02
1小容量注射剂的无菌质量要求概述
按照生产工艺的不同，一般将注射剂的除菌方式归纳为两种。①最终灭菌；②非最终灭菌两种。其中，最终灭菌小容量注射剂是在药液灌装时完成灭菌的，而非无菌注射液除了对于药液进行除菌过滤外，还需要对于操作的每个环节和步骤进行无菌控制。
1.1 小容量注射剂的无菌质量对生产洁净程度的要求
按照洁净等级的不同，车间的生产环境的洁净程度可分为A—D四个等级，其分类依据以及检测确定的依据见下表1。
通过上表1，我们可以发现小容器注射剂的无菌处理过程中，对于生产环境的洁净程度要求比较高，且相当具体。而在实际生产过程中，药品的灌装、胶塞装配、制剂敞口包装容器的放置和其他无菌装配工作都要求在A级区域完成；而灌封等环节则可以在B级区域；至于洗涤环节只能在D级的操作环境下。
1.2 小容量注射剂无菌质量的其他要求
此外，小容量注射剂无菌质量还包括以下要求。①对于车间的设计要求人员与物品尽可能分开；②建立较短的生产路线，有效减轻往返中的药品的重复污染；③将性质和等级相近的生产车间尽量合理化的集中在一起，并建立专门的除菌和灭菌的场所，从而有效保证小容量注射剂的无菌质量。
2除菌过滤器的选择的分析
2.1 除菌过滤器概述
一般而言，医药生产中的除菌过滤器由内部的0.22μm以上的微滤滤芯和不锈钢材质的外筒构成，通过由外向内的空气流向，采用定期的洁净饱和杀菌，从而有效祛除空气中的杂质和细菌。
2.2除菌过滤器的滤芯材料的选择
目前，医药生产中常用的过滤器滤芯材料包括亲水性材料和疏水性材料。本文依据不同的除菌过滤的诉求，提出了个人对于选择滤芯材质的看法。针对精过滤而言，我们可以选择聚醚砜、聚四氟乙烯、混合纤维素酯和尼龙网等过滤材质，对药品生产中的微生物、空气和其他细菌等进行过滤，以保证小容量注射剂的质量要求；对于粗过滤而言，则可以选用大尺度孔径的聚丙烯材质（PP），作为小容量注射剂生产过程中的粗过滤的除菌过滤器的滤芯材料，并以折叠的方式使用，从而有效保证药品的质量。
2.3除菌过滤器孔径的选择
对于除菌过滤器的孔径的大小，需要进行严格的选择与确认，以保证小容量注射剂的生产过程的过滤环节中，微生物和杂质被过滤材料有效的阻隔，从而实现过滤和保障药品质量的目的。一般而言，对于采用非最终灭菌操作的注射液的过滤必须严格使用0.22μm孔径的过滤器进行过滤，以确保其有效过滤药液中的细菌，控制微生物限度，而对于最终灭菌的注射液其过滤容器的孔径也应当保持在0.45μm以下。
2.4 除菌过滤器选择的其他要求
对于小容量注射剂生产中的除菌过滤器的选择，除了要对其滤芯材质和孔径选择和确认，还要需要对过滤材料的完整性进行检测、过滤质量和过滤效率的综合考虑。①就其完整性测试而言，常用的方法有手工进行气泡点试验法或者借助过滤器完整检测仪进行过滤材料的完整性检测，从而确保实现过滤器更好的过滤效果；②对于过滤器过滤质量而言，在药品生产的过滤过程中，一般要选择与药液相容性好、精度高、耐热并且不会和药品发生化学作用的过滤材料，从而有效保证过滤质量。
3基于风险评估分析的保证小容量注射剂的无菌质量改进策略
3.1 小容量注射液无菌质量的风险评估
对于最终灭菌和非最终灭菌的小容量试剂的生产中的无菌质量的评估分析与控制，需要针对生产过程中的各个环节，从生产进行评估分析，并进一步采取措施进行有效控制和管理。而其所采用的方法，笔者综合ICH Q9的相关内容和其他风险评估控制常用的方法，认为可以借鉴FMEA技术，即失效模式与影响分析的方法进行小容量注射剂各个生产环节的无菌质量的评估分析和控制。该技术包括风险确认、风险判定、严重程度、可能性等方面的内容。本文仅模拟其运用在生产洁净区的无菌质量风险的评估例子，以说明这一评估方法的现实意义。见表2。
通过上表2可以得出该厂的生产洁净A级区的浮游菌和沉降菌的严重性为3，即为高；其可能性程度为3和2，即分别为偶尔发生或很少发生。可能性和严重性成绩即为总分数9和6，并得出了相对应的品质风险的高低。而风险程度高低的判定和控制措施的综合分析将指引我们去分析应对危机的策略。
3.2小容量注射液无菌质量生产的改进策略
在风险分析的基础上，我们应进一步分析改进的策略，具体可以从以下两个方面考虑。①有效的选择除菌过滤器。具体参考个生产环节的相关质量指标的评价指数和原因的分析，选择合适的过滤器材，并经过完整性实验以后投入使用；②对生产过程和生产环境的有效控制和检测。对于原料的采购和后续的一些辅助性生产环节的质量监控加强，并对各种类型级别的生产车间的环境进行有效的管理，以保证完全的无菌化生产。
4结语
本文从就除菌过滤器的选择与小容量注射剂的无菌质量风险相关问题进行了详细的分析，以期对小容量注射剂在灭菌操作环节能够提供参考和依据，最终为药品的安全和药效的提高起到帮助。
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参考文献]
[1] 国家食品药品监督管理局.药品生产验证指南[M].北京：化学工业出版社，2003.
[2] ICHQ9质量风险管理指南[S]，2005.
[3] 钱应璞.冻干工艺配置过滤系统设计的用户需求（URS)[J].中国制药装备，2008(5).
（收稿日期：2014-01-10）