裴文忠
广东裕龙医学影像科技有限公司，广东韶关 512029
[摘要] 将金霉素发酵液酸化后，在酸化液中加入氯化镁和氨水，制成金霉素复盐；然后将金霉素复盐溶解于pH2.0的含8%尿素的乙醇中，加活性炭脱色，往过滤后的结晶中加盐酸调pH（0.5±0.02），在10℃左右搅拌结晶，加入10%的饱和氯化钠溶液。此工艺制得的金霉素盐酸产品质量符合英国药典要求，色泽金黄，结晶良好；而且工艺简单，物耗较低。
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关键词 ] 金霉素（CTC）；尿素
[中图分类号] R19[文献标识码] A[文章编号] 1672-5654（2014）03（b）-0014-02
金霉素盐酸盐[Chlortetracycline 简称CTC-HCl]的生产工艺，国内一般采用将复盐加入20%乙醇与11%盐酸的混合溶液中，制得粗结晶，然后用8%氯化镁乙醇结晶精制的方法。此法获得的产品质量较好；但工艺较繁，乙醇消耗较多，成本较高。而美国氰胺公司的工艺则是将尿素溶液与氯化钠溶液加入复盐中，直接加盐酸搅拌使金霉素转化成盐酸盐析出结晶的方法。此法工艺简单，不需乙醇，物耗与成本都低；但产品质量却不太理想。我们汲取氰胺工艺与国内工艺各自的长处，研究试验了用尿素乙醇溶解复盐后直接结晶制作金霉素盐酸盐的新工艺。
1材料与工艺方法
1. 原料：金霉素发酵液（我们自制），盐酸、硫酸、草酸、黄血盐、硫酸锌、氯化镁、氨水、尿素、活性炭、氯化钠（以上均为购买的工业原料）。
2. 用具：酸化罐、结晶罐、板框过滤器、烘干机、过筛机、泵。
3. 检验仪器：UV-160V分光光度计，旋光仪等。
4. 工艺方法
4.1工艺
4.2 操作方法
4.2.1 制备CTC复盐 取CTC发酵液若干，加入1%量的草酸，然后用50%的硫酸调pH 1.1~1.3，搅拌1h，加入0.2%黄血盐与硫酸锌，再加入适量的硅藻土作助滤剂，过滤，滤渣用同样量的pH 1.1~1.3的酸水顶洗，合并滤液。然后在滤液中加入与CTC等摩尔量MgCl2,用氨水调pH 8.0，过滤，滤饼即复盐。
4.2.2 制备结晶液 取适量乙醇，加入8%的尿素，用盐酸调pH 2.0，加入CTC复盐，搅拌使其溶解成10万单位/mL的溶液，然后加入0.2%的活性炭，搅拌20 min，过滤，滤液即结晶液。
4.2.3 结晶的制备 往结晶液里缓慢滴入浓盐酸，调pH（0.5±0.02），在结晶液中加入10%的饱和氯化钠溶液，搅拌结晶（10℃12 h），过滤，结晶用乙醇洗涤，热风吹干。
2结果
这个工艺所得产品，各项质量指标均符合BP88版的要求，产品颜色金黄，结晶良好。与国内工艺比较，减少了一次过滤，乙醇用量相应减少，物耗降低，成本下降；与氰胺工艺相比，则产品质量有较大的提高。产品收率在那65%~70%之间（其余30%~35%的CTC则大部分在菌丝渣和结晶母液中，菌丝渣和母液中和后的沉淀滤渣可作CTC饲料添加剂；滤液则回收乙醇；小部分在复盐滤液中丢弃）。
3讨论
加尿素的目的在于增加CTC的溶解度，尿素对金霉素的增溶作用，有文献报道[1], 在pH （3.0±0.5），用2—6份尿素，则CTC在水中的溶解度增大3倍。其机理有人认为[2]是由于尿素改变了水的结构及其溶媒性质所致。此外尿素在提纯过程中有稳定作用，亦即防止4-差向异构物产生。
对金霉素盐酸盐的外观质量（色泽与结晶）影响最大的几个因素是：pH值、加酸的速度、结晶温度、一次结晶的量。① pH值：国内现行的生产工艺并无要求具体的pH值，只是要求加入18%~24%量的浓盐酸，范围较大，而我们进行的多次试验表明：结晶的pH值应控制在(0.5±0.02)为宜，pH太高，则结晶不完全，母液效价高；pH太低，则产品色泽变深变褐，结晶形态也受影响。②加酸的速度：应以缓慢滴加为妥，如加酸速度过快，则色泽较深，而缓慢滴加（50升盐酸2 h加完），则色泽立见改善，且使结晶更完全，母液效价下降。③温度：结晶时温度控制40℃时，产品收率提高，但色泽较深，而降温至10℃左右结晶，产品色泽较好，但影响收率；此时可在结晶液中加入10%的饱和氯化钠溶液，可使产品收率与质量色泽均获得较理想的效果。④一次结晶的量：每批结晶的量太大，则使产品色泽变深变褐；而结晶量太少，则会导致成本上升。因此每批结晶的量应考虑到产品质量与成本的两个因素。
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参考文献]
[1] U.S.Pat3,632,647.
[2] Pharmazie 29(2),126-129(1974).
（收稿日期：2014-01-16）