余健敏 潘小平
【摘要】目的 探讨帕金森病（Parkinson′s disease，PD）患者的血尿酸与帕金森并认知功能障碍及病情分级的相关性。方法选择87例30~85岁的门诊健康体检者作为对照组，66例30~85岁帕金森病患者纳入研究，为PD组， 通过Moca量表筛查认知功能障碍患者，把PD组分为认知功能障碍组及认知功能正常组两个亚组。测定空腹血尿酸，对比分析PD患病率、认知功能及其病情分级与血尿酸水平是否存在相关性。结果PD组血尿酸水平明显较对照组低。PD认知功能障碍组血尿酸水平低于PD认知功能正常组。血尿酸水平与PD严重程度无统计学意义。结论帕金森患者血尿酸水平减低很可能为帕金森病及帕金森病认知功能障碍的危险因素之一。但不可以用来评定疾病严重程度。
【关键词】帕金森病 认知功能 病情分级 血液尿酸
【Abstract】ObjectiveTo discuss the relationship between serum uric acid levels and clinical stages，cognitive dysfunction in Parkinson′s disease（PD）．MethodEighty-seven cues of healthy person were collected from the Health Examination Centers as control group．Sixty-six patients of PD were enrolled. The patients of PD were randomized into two groups according to the Moca score， including the cognition impairment group and the normal cognition group. The levels of serum uric acid were examined and compared．ResultThe serum uric acid levels in PD group were significantly lower than those in normal control group. The serum uric acid levels in the cognition impairment group were lower than those in normal cognition group. There was no correlation between different Hoehn-Yahr stage period of PD group.ConclusionLow level of the serum uric acid might to be a risk factor for PD and its cognitive impairment， but cannot be used to assess the severity of disease．
【Key words】 Parkinson′s disease， Cognitive function， Disease classification， Blood， Uric acid
【Author′s address】Guangzhou First People′s Hospital of Neurology， 510180
doi：10.3969/j.issn.1671-332X.2014.10.007
［1］帕金森病（Parkinson′s disease，PD）又名震颤麻痹（paralysis agitans，shaking palsy），是一种中老年常见的缓慢进展性运动障碍性疾病。帕金森病病变部位主要在黑质，主要病理特点为黑质神经细胞变性、丢失，Lewy小体，淡染小体。
［1］随年龄增长而发病率增高，50岁以上为500人/10万人口，60岁以上为1 000人/ 10万人口，70~79岁年龄组达到高峰。男女患病率之比接近1。该病除表现为典型的运动系统症状外，其非运动系统症状渐受广泛关注。其中合并认知功能障碍发生率达80%，约有30%的患者将最终发展为PD痴呆，严重影响患者日常生活。帕金森痴呆一般在PD中期后出现，隐匿起病，待家属发现有明显症状时，治疗效果已不佳。［2］尿酸是人体中重要的抗氧化物质之一，其能清除自由基以及螯合金属离子，降低体内氧化应激的水平，具有抗氧化应激和保护多巴胺神经元的作用。目前不少研究［3-6］提出低血尿酸是PD的一种危险因素，但与帕金森病认知功能相关性研究不多。本组将分析血尿酸水平与帕金森病临床分级与认知功能的关系。
1资料与方法
1.1一般资料将我院2011年1月~2013年12月66例PD门诊患者作为研究对象（PD组），所有患者均采用第1次就诊的资料。诊断符合英国PD协会（UKPDS）的诊断标准。男30例，女36例；年龄30～85岁，平均（75.33±5.32）岁。按Hoehn?Yahr分级分为五级：I级10例、Ⅱ级8例、Ⅲ级24例、Ⅳ级14例、V级10例；病程为1~20年，平均（7.27±3.40）年。临床上排除脑血管疾病、脑炎、梅毒、心、肺、肝和肾等疾病，并排除高血压、糖尿病、心脏病、脑卒中和痛风等影响血尿酸水平的患者。行汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale?24，HAMD?24）评分（<20分），汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分（<14分）［7］排除抑郁、焦虑患者，同时收集同期健康体检中心的健康体检者87例作为对照组，其中男49例，女38例；年龄（73.09±5.58）岁。研究对象均知情同意，并签署知情同意书。经检测对照组和PD组性别和年龄均无统计学意义，p值分别为0.115、0.079。PD组患者根据Moca分数（排除标准：＜26分）［8］，分成认知功能障碍组及认知功能正常组两个亚组，认知功能障碍组共32例，男18例，女14例，平均年龄（76.88±4.36）岁，认知功能正常组共34例，男12例，女22例，平均年龄（73.88±5.85）岁。两个亚组性别和年龄比较均无统计学意义，p值分别为0.24、0.108。
1.2方法由接受过一致性培训的神经内科医生纳入符合诊断标准的病例，对病例的病史进行登记，并进行仔细查体，蒙特利尔认知评估量表（Moca）及UPDRS量表、Hoehn?Yahr分级测定。PD组及对照组抽取早晨空腹静脉血3 ml，应用AU5400全自动生化分析仪测定血尿酸水平。本研究的仪器正常值参考范围：血尿酸150～420 mol/L。
1.3统计学处理采用spss 11.5统计分析软件进行分析。计量资料采用±s表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验； p<0.05为意义有统计学意义。
2结果
2.1PD组（n=66），血尿酸值：（305.73±88.95） mmol/l，对照组（n=87），血尿酸值：（371.41±88.74） mmol/l。t值3.211，P值0.002，有统计学意义。
2.2PD组中认知功能障碍组（n=32），血尿酸值：269.81±66.11 mmol/l，认知功能正常组（n=34），血尿酸值：339.53±96.06 mmol/l。t值-2.414，p值0.022，有统计学意义。
2.3PD组中不同Hoehn-Yahr分级血尿酸浓度的变化，无统计学意义，见表1。
2.4不同性别之间血尿酸浓度的变化，无统计学意义，见表2。
2.5PD组中认知功能障碍组（n=32），分级平均值：3
.91±0.91，认知功能正常组（n=34），分级平均值：2.4±1.18。t值3.809，P值0.001，PD组中认知功能障碍组与认知功能正常组Hoehn-Yahr分级比较，有统计学意义。
2.6PD组中认知功能障碍组（n=32），病程平均值：8
.67±2.24，认知功能正常组（n=34），病程平均值：5.95±3.83。t值2.474，P值0.019，PD组中认知功能障碍组与认知功能正常组病程长短比较，有统计学意义。
2.7不同年龄段血尿酸比较，无统计学意义，见表3。
3讨论
本资料研究发现PD组的尿酸水平较健康对照组低两组比较差异有统计学意义。PD组中两亚组（认知功能障碍组及认知功能正常组）比较，认知功能障碍组血尿酸水平较认知功能正常组低。有统计学意义。
根据Aschefio［6］等和Irizarry［9］等研究，基础血尿酸相对高的PD患者病情进展相对要慢，还发现相对高尿酸水平的轻度认知功能损害（MCI）患者进展为痴呆的速度减缓，这些均显示尿酸作为抗氧化剂具有潜在神经保护作用。血尿酸水平低可能是PD发病及其认知功能障碍的危险因素之一。
其中可能有关的机制为，尿酸是机体内嘌呤代谢的最终产物，外因是由食物中核酸分解产生嘌呤，内因是体内组织核酸分解生成嘌呤核苷，嘌呤核苷和嘌呤又经过水解、脱氢及氧化作用生成尿酸。血清的尿酸一部分与白蛋白结合而存在，其余部分以游离形式存在，尿酸除一小部分由肝分解破坏外，大部分经肾排出，在肾的排泄过程中，全部尿酸由肾小球滤过，在近端小管中有98%~100%被重吸收。
［9］尿酸作为一种天然的抗氧化剂和自由基清除剂，首先，尿酸盐能清除过氧化物、羟基、氧自由基，螯合转移铁等金属离子，减轻多巴胺神经元的损害；其次，能阻断硝基化反应，避免蛋白的酪氨酸硝基化而损害细胞；再次，尿酸能防止细胞外超氧歧化酶降解，超氧歧化酶是使超氧负离子变成无害H，O，重要催化剂。超氧负离子能使一氧化氮失活，超氧歧化酶能消除超氧负离子，保持一氧化氮水平，保护细胞。但血尿酸水平增高与降低均可导致疾病，血尿酸水平增高与痛风、原发性高血压、心血管疾病、肾脏疾病有关；而低血尿酸水平与PD、阿尔茨海默病和多发性硬化、视神经炎等神经变性疾病有关。
［1］PD患者黑质中铁含量和相应乳铁蛋白增加，而铁蛋白、转铁蛋白含量下降，铁浓度升高则可导致羟自由基生成过量，体内氧化应激水平增加，导致红细胞内氧化麸氨基硫增加，氧化自由基广泛产生，生物转化功能加速，体内含氮产物大量排出体外，作为体内天然的抗氧化物质血尿酸水平下降。PD患者细胞内抗氧化系统受损后，细胞很容易受到自由基和金属离子的损伤，而尿酸能够对抗自由基引起的脂质过氧化和DNA损伤。随着氧化损伤的水平升高，对抗氧化应激消耗的尿酸量增加，从而降低血尿酸水平。已知机体在代谢过程中可产生自由基，与蛋白、脂质反应而破坏细胞膜和组织。氧化应激损伤是认知功能损害的主要机制之一，正常情况下氧自由基的产生和清除处于动态平衡之中。儿茶酚胺代谢产物为过氧化氢，PD患者黑质中过氧化物酶和过氧化氢酶这两种酶的含量显著减少，导致过氧化氢和其他毒性产物蓄积，进一步破坏黑质神经细胞，可使酪氨酸氢化酶减少，从而使DA合成减低。
本研究同时发现尽管血尿酸水平与PD有一定的关系，但与PD患者的病情轻重无明显相关性。但从平均水平看，III级以上患者血尿酸水平较轻症患者低。在既往研究［4］中提示Hoehn-Yahr分级的血清尿酸水平无等级相关性。以上分析显示尿酸对PD患者颅内自由基清除起到很大作用，尿酸越低，清除自由基能力越低，神经元损害越严重。而PD患者症状严重程度亦取决于颅内多巴胺神经元的损害程度。血尿酸水平与病情程度分级是否无相关性存在再探讨的空间。不同性别间血尿酸无统计学意义，但本研究发现女性血尿酸水平普遍较男性低。青春期及月经期女性，由于肾脏对尿酸的清除率高，血尿酸值较低；而绝经期后，雌激素水平明显降低，减少了肾脏对尿酸的清除率，血尿酸水平相应升高［10］。PD患者虽然已处于中老年，但尿酸水平男高女低的趋势无改变。其中原因应再行探讨。PD组中两亚组（认知功能障碍组及认知功能正常组）比较，认知功能障碍组病程比认知功能正常组长。之前比较已发现血尿酸水平与PD患病与认知功能障碍有关，PD是一种慢性神经变性疾病，随着病程症状渐加重。PD认知功能障碍一般在病程的中晚期出现， 以上分析发现Hoehn-Yahr分级越高患者血尿酸越低的趋势，中晚期患者自由基增加，机体清楚自由基能力下降，从而神经元细胞损害增加。
综上所述，本研究发现PD患者血尿酸水平低于正常对照组，合并认知功能障碍的PD患者血尿酸水平更低，即低血尿酸水平既与PD发生相关，也与PD认知功能障碍有密切相关，但与PD病情严重程度无关。因此在一定范围内提高血尿酸水平以增强抗氧化能力可能为控制或延缓PD、改善认知功能提供潜在的治疗意义。但由于高尿酸血症与代谢性疾病等相关，因此如何将血尿酸控制在既不影响PD及认知功能，又不影响心血管和代谢性疾病的合理范围，需要大样本临床实验进一步研究。
［1］陈生弟.神经变性性疾病［M］.北京：人民军医出版社，2006：1.
［2］杨瑾，于晓玲.高尿酸血症与冠心病之间的关系［J］. 医学与哲学，2014，35（4）：53-55，62.
［3］李献军，刘永，孟丽，等.血尿酸水平与帕金森病病情分级相关性研究［J］.中国综合临床，2013，29（3）：278-280.
［4］俱西驰，屈秋民，王伟，等.血清尿酸水平与帕金森病认知功能障碍的关系［J］.南京医科大学学报，2013，33（1）：59-61.
［5］HUSHES TA，ROSS HF，MUSA S，et al.A 10 year study of the incidence of and factors predicting dementia in Packinson’s disease［J］.Neurology，2000，54：1596-1602.
［6］ASCHERIO A，KWIN PA，XU K，et al.Urate as a predictor of the rate of clinical decline in Parkinson disease［J］.Arch Neur01，2009，66：1460-1468.
［7］潘小平，李瑜元，沙卫红.抗抑郁药治疗功能性消化不良的临床研究［J］.中华消化杂志，1999，19（3）：162-164.
［8］孙洪吉，谢越，张晓红.蒙特利尔认知评估量表在健康体检人群中的应用［J］.中华老年心脑血管病杂志，2014，16（2）：174-177.
［9］IRIZARRY MC，RAMAN R，MYMCHWARZSCHILD MA，et al.Plasma urate and progression of mild cognitive impairment［J］.Neurodegenerative Dis，2009，6：23-28.
［10］SUN CC，LUO FF，WEI L，et al.Assoeiation of senlm uric acid levels with the progression of Parkinson’s disease in Chinese patients ［J］.Chin Med J（Engl），2012，125（4）：583-587.