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新生儿与褪黑激素的研究进展

  • 投稿殷浩
  • 更新时间2015-09-16
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裴金娟 麦智广

佛山市第一人民医院新生儿科,广东佛山 528000

[摘要] 褪黑激素(Melatonin, MT, N-acetyl-5-methoxytryptamine)作为一种高效的抗氧化剂及自由基清除剂,目前已广泛应用在新生儿领域中,包括用于呼吸窘迫综合征,支气管肺发育不良,脑室周围白质软化(PVL),缺血性脑病及败血症,与新生儿神经行为发育关系密切。本文将对MT在新生儿时期的分泌特点、对新生儿的保护作用以及影响新生儿MT水平的相关因素的研究进展作一综述。

[教育期刊网 http://www.jyqkw.com
关键词 ] 褪黑激素;新生儿;影响因素

[中图分类号] R722.19 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654(2014)06(c)-0197-02

褪黑激素(Melatonin, MT, N-acetyl-5-methoxytryptamine),学名为N-乙酰-5-甲氨基色胺,是人和哺乳类动物松果体合成的内源性吲哚胺,是一种高效的自由基清除剂、间接抗氧化剂、以及生物节律的诱导产生剂[1]。相关研究表明[2]MT具有调节正常生物节律、调控下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能、抗氧化应激等生物活性。在国外的研究中,MT可生物提取,亦可人工合成,正在发展许多MT类似物。且剂型已从一般口服的剂型如胶囊剂等,发展到口服控释片 、控释珠[1]。本文就我国在新生儿领域褪黑激素的一些研究结果作一概述。

1新生儿期褪黑激素的分泌及特点

相关研究表明:胎儿期人类MT水平逐步上升,足月时达到高峰,出生后迅速达到基础水平,血清MT水平的节律性变化在出生后第六到八周才开始产生[1],到3个月可产生明显的昼夜节律性,1~3岁幼儿的MT水平为一生中最高,青春期的MT水平开始下降,成年后MT随年龄增长逐渐降低。在新生儿期间, MT的分泌无昼低、夜高的节律性[3]。MT的亲脂性可以使其快速通过血脑屏障和细胞膜从而发挥其生物活性, MT通过清除氧自由基而减少其对DNA的损伤,还可以诱导基因表达抗氧化酶。此外,MT亦可激发免疫系统,防止机体受细菌、病毒侵袭感染。而在新生儿学领域,发现MT与多种疾病广泛联系,包括呼吸窘迫综合症(respiratory distress Syndrome)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)、脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia, PVL), 缺氧缺血性脑病(hypoxiae ischemia encephalopathy, HIE)和败血症(sepsis)等[4]。

2新生儿褪黑激素水平的影响因素

2.1光照

光照可抑制MT分泌,黑暗可促进MT分泌。神经解剖学研究显示,光编码的信号通过多突触通路中转至松果体,这些突触均是去甲肾上腺素的交感神经末梢,是调节MT产生和释放的重要结构。MT的产生和分泌可通过以下通路实现[5]:外界光照刺激→视网膜→视网膜下丘脑束→下丘脑视交叉上核(Suprachiasmatic nucleic, SCN) →室旁核发出神经纤维→脊髓胸段中间外侧细胞柱→交感节前神经元→颈上神经节的节后神经元→松果体→产生和分泌MT,此通路显示了光的解剖学底物控制MT的分泌,该通路受黑暗环境激活,被光照抑制。MT的合成及释放根据昼夜节律而调控,并且认为黑暗是关键信号,光缺乏最终导致交感神经节后神经元释放去甲肾上腺素,作用于松果体细胞的β-肾上腺素能受体,使腺苷酸环化酶活性及ATP生成环磷腺苷(cAMP)增加,细胞内cAMP激活下游信号转导级联反应,在AANAT的启动子中发现了cAMP的效应元件。MT并不储存,而是根据AANAT 的活性按比例合成后直接释放到血液中,AANAT和MT水平在夜间是最高的,而且随着天亮而显著下降[6]。持续光照促使大鼠松果体缩小,亦可导致MT合成酶系统活性显著降低,从而使MT合成减少。徐心坦等[7]将58例早产儿随机分为2组,其中28例为光照组,每日在温箱内接受持续日光灯照射,30例为光-暗循环组,8:00~20:00处于日光灯照射下,20:00~08:00以深色厚布帘罩住暖箱,经此处理2周后检测两组患儿血浆褪黑激素水平,发现光-暗循环组血浆MT水平明显高于光照组,说明节律性的光-暗循环可以促进早产儿MT的分泌,而持续光照抑制早产儿MT的分泌。

2.2 围产期因素

①母亲因素:母亲分娩时血MT水平,分娩时母亲静脉血与脐动静脉血的MT水平呈正相关,且均存在昼夜节律性。近年来,相关实验证明母血清中MT可很快通过胎盘到达胎儿体内,从而将光周期的信息传递给子代;②分娩方式,经研究[8]发现,顺产的新生儿脐带血中MT浓度高于剖宫产的新生儿,其中对于每组中亚组的分析结果提示:母先兆子痫、硬膜外麻醉等分娩前期的应激等不会影响脐带血中的MT浓度;③胎儿宫内窘迫、出生后窒息,经研究发现[8],胎儿宫内窘迫时,血清MT水平增加,从而增强胎儿抗氧化应激和清除自由基的能力,提示对新生儿有一定的保护作用;④新生儿的出生体重,日龄,有研究发现, 出生体重越重,血清褪黑激素水平越高,通过比较出生后1、3、7 d血清MT水平,认为血清MT水平在出生后一周内无明显变化。

2.3 各种激素

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamus-pituitary-adrenal, HPA轴)、交感神经-肾上腺髓质轴及多巴胺、血管加压素等内分泌因素:其中HPA轴分泌激素的昼夜节律性与MT分泌的昼夜节律性恰好相反,有学者[9]发现,高剂量糖皮质激素可降低大鼠血浆中MT水平,亦能抑制大鼠松果体MT产生,提示糖皮质激素升高可能抑制MT的产生或分泌,切除肾上腺后,MT合成酶系统活性被抑制、松果体中MT含量及血浆MT水平均降低,提示HPA轴通过多种途径影响MT的产生与分泌;急性应激与应急反应时交感神经-肾上腺髓质轴兴奋,肾上腺素及去甲肾上腺素产生增多,MT的产生和分泌增多,各种慢性疾病时肾上腺素及去甲肾上腺素因消耗而明显减少,可使MT水平降低;多巴胺能够促进视网膜MT合成,但对血MT水平影响不大;血管加压素可以促进血MT的分泌。

3褪黑激素在新生儿中的作用

3.1褪黑激素对新生儿脑的保护作用

任何因素引起的松果体发育不良可对婴儿产生不良影响,甚至导致婴儿猝死综合征(SIDS)的发生,王路泰[10]和他的同事对死于SIDS的患儿进行脑脊液MT浓度测定,与死于其它非SIDS疾病的患儿相比,死于SIDS的患儿脑脊液中的MT明显低于死于其它疾病的患儿(P<0.05),这可能是由于缺失MT抗氧化作用对脑血管的保护。近年来,刘阳[12]等研究者用兴奋毒性剂做成未成年动物脑损伤的模型,以及缺氧缺血性脑病的未成年动物模型,通过对这些模型进行形态学和功能学评估,为褪黑激素治疗脑室周围白质软化及缺氧缺血性脑损伤提供了证据。用小剂量的MT给有窒息史的新生儿口服,发现这些患儿的血中两种强的氧化应激指标(丙二醛及硝酸盐/亚硝酸盐)明显下降,若干证据表明,MT脑保护作用是通过特异性的MT受体和腺苷酸环化酶的抑制来调节的。

3.2褪黑激素应用于新生儿呼吸系统疾病

新生儿呼吸窘迫综合症是NICU常见病,较高的氧浓度对于提高RDS患儿的生存能力至关重要,但又使此类患儿发生早产儿视网膜病、支气管发育不良(BPD)的风险增加,有学者[11]对诊断为RDS的早产儿用安全剂量的MT进行治疗,虽然未证实MT有延缓RDS进展为 BPD的作用,但与未经MT治疗的患儿相比,MT治疗的患儿促炎细胞因子及硝酸盐/亚硝酸盐明显减少。且发现哮喘患者血清MT水平与病情严重程度呈负相关,这可能与MT明显抑制了炎症细胞向肺部迁移浸润、从而使肺泡灌洗液中炎性细胞数量降低、对抗因气道高反应产生大量氧化应激反应、清除氧自由基,参与调节炎症细胞因子和介质的昼夜节律性释放等作用相关。

3.3治疗新生儿败血症

新生儿出生体重越轻,败血症发生率越高,据统计新生儿败血症占活产婴儿的1‰~8‰。近年来,在较多研究中,徐心坦,孔 丽,王 瑜,牛峰海,等[7]一致认为新生儿败血症与活性氧/活性氮产生的氧化应激有关,这与Chang Shu-Hui , Hsin-Ke Lu , Chia-Hui Lo[13]等在此方面的研究结果相一致。用MT治疗可以改善败血症患儿的临床病情,还可以激发免疫系统,保护机体抗细菌、病毒感染[10]。

综上所述:新生儿期间褪黑激素的分泌有其自身特点,且易受光照、围产期因素及神经体液因子等的影响,而MT对新生儿有一定的保护作用,并与新生儿神经行为发育有关且婴儿猝死综合征、癫痫、哮喘等的发生均伴有血MT的减少[12]。因此,研究褪黑激素在新生儿领域的分泌、特点以及应用价值有重要的临床意义。

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(收稿日期:2013-03-26)