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静脉注射人免疫球蛋白在儿科超适应证用药评价

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  • 更新时间2021-05-27
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  摘    要:目的:评价静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)在儿科患者超适应证用药情况,为临床合理使用IVIG提供参考。方法:回顾性分析某三级甲等妇幼保健院2018年11月至2019年4月135例住院患儿使用IVIG的情况,依据药品说明书和相关临床治疗指南,评价其超适应证用药情况。结果:135例使用IVIG的住院患儿中,以28 d~3岁患儿居多,其中超适应证用药占75.56%,主要用于感染性疾病的治疗和预防,超适应证用药中有循证医学证据支持的为16.67%。结论:儿科超适应证使用IVIG的情况普遍存在,应加强IVIG使用的监管力度,促进IVIG的合理使用。

  

  关键词:静脉注射人免疫球蛋白 儿科 超适应证用药 合理性

  

  Evaluation of Off-Indication Drug Use of Intravenous Immunoglobulin in Pediatrics

  

  Liu Shanjuan

  

  Jingzhou Maternal and Child Health Care Hospital,Hubei;

  

  Abstract:Objective: To evaluate the off-indication drug use of intravenous immunoglobulin(IVIG) in pediatrics, so as to provide reference for the rational use of IVIG in clinic. Methods: Retrospective analysis was performed on 135 hospitalized children with IVIG in a grade Ⅲ level A maternal and child health care hospital from Nov. 2018 to Apr. 2019. According to the drug instructions and related clinical treatment guidelines, off-indication drug use was evaluated. Results: Among the 135 hospitalized children with IVIG, most children were aged from 28 d to 3 years. And 75.56% was off-indication drug use, mainly used for the treatment and prevention of infectious diseases. Of the off-indication drug use, 16.67% was supported by evidence-based medicine. Conclusion: The off-indication drug use of IVIG in pediatric is common, and the supervision of IVIG should be strengthened to promote the rational use of IVIG.

  

  Keyword:intravenous immunoglobulin; pediatrics; off-indication drug use; rationality;

  

  静脉注射人免疫球蛋白(intravenous immunoglobu-lin, IVIG)是目前广泛应用于临床的一种血浆蛋白制品。随着血浆分离IgG技术的发展,IVIG从最初用于治疗原发性免疫缺陷病,到目前延伸至血液病、风湿病等各领域,远超其说明书标示的适应证范围[1]。这些超说明书用法,部分存在循证医学证据支持,但部分仅依据临床经验[2]。此外,由于IVIG价格昂贵、来源紧缺及血液制品本身的潜在风险,须加强对IVIG的管理力度,保证临床合理使用。本研究回顾性调查某三甲妇幼保健院住院患儿IVIG使用情况,探讨儿科超适应证使用IVIG的合理性,为促进临床合理使用IVIG提供参考。

  

  1 资料和方法

  

  利用医嘱点评系统检索某三甲妇幼保健院2018年11月至2019年4月使用IVIG的儿科住院患者,共135例。统计分析患儿一般资料(性别、年龄、体质量)、疾病诊断、给药剂量、给药次数、给药途径、给药疗程等。

  

  1.1 说明书适应证相符性评价

  

  根据出院诊断,将符合IVIG(华兰生物)说明书标示适应证的用药视为说明书内用药:(1)原发性免疫球蛋白缺陷症,如X联锁低免疫球蛋白血症、常见变异性免疫缺陷病、免疫球蛋白G亚型缺陷病等;(2)继发性免疫球蛋白缺陷病,如重症感染、新生儿败血症等;(3)自身免疫性疾病,如原发性血小板减少性紫癜(ITP)和川崎病。其他则视为超说明书用药。

  

  1.2 超说明书适应证获益性评价

  

  通过检索国内外IVIG临床使用相关指南,结合该院实际应用情况,选定2006美国变态反应、哮喘和免疫学会IVIG使用指南(指南A)[3]、2011年英国IVIG临床使用指南(指南B)[4]、2012年澳大利亚IVIG临床使用标准(指南C)[5]作为超说明书适应证获益性评价的依据。根据指南制定IVIG获益性评分标准(见表1),指南未提及的适应证不予计分。根据平均分确定获益等级:3分,肯定获益;2分≤评分<3分,很可能获益;1分≤评分<2分,可能获益;<1分,不可能获益或获益证据不充分。

  

  表1 IVIG获益性评分标准

  

  2 结果

  

  2.1 使用IVIG患儿性别与年龄分布

  

  135例患儿中,男77例(57.04%),女58例(42.96%),年龄最小10 min, 最大11岁6月,其中0~28 d 13例,占9.63%;>28 d~1岁50例,占37.04%;>1~3岁46例,占34.07%;>3~7岁20例,占14.81%;>7~18岁6例,占4.44%。

  

  2.2 IVIG使用的说明书适应证相符性及超说明书使用获益性情况

  

  135例患儿中,说明书内适应证使用IVIG为33例,占24.44%。具体出院诊断为重症感染16例(11.85%),其中重症肺炎7例,重症脓毒症7例,感染性休克2例;川崎病12例(8.89%);原发性免疫缺陷2例(1.48%);ITP 1例(0.74%);新生儿败血症2例(1.48%)。适应证超说明书用药的共102例,占75.56%,有循证医学证据支持的17例,占超适应证用药例数的16.67%。

  

  参考表1中指南推荐的获益性得分标准,指南中未提及的标注为“NI”,超说明书使用的适应证及获益得分见表2。超适应证用药的102例患儿中,肯定获益0例,很可能获益5例(4.90%,传染性单核细胞增多症、肠道病毒性脑膜炎),可能获益12例(11.76%,新生儿ABO溶血、病毒性心肌炎、病毒性肺炎)。

  

  3 讨论

  

  3.1 IVIG在儿科超适应证用药情况

  

  IVIG中含有大量IgG抗体,具有强大的抗感染、抗炎和免疫调节作用,目前被广泛用于感染性和自身免疫性疾病治疗。目前,IVIG的超说明书适应证已超过150种[6]。FDA于1988年颁布指南以供临床研究者和机构评审委员会参考,我国目前仍缺乏关于IVIG临床使用的权威性指南。有学者[7]采用指南研究与评价的评审工具对63篇相关文献进行评价,最终纳入6篇IVIG临床指南,均为B级推荐,为可推荐的循证临床指南。

  

  表2 超适应证使用IVIG的出院诊断及获益得分

  

  本研究结果显示,该院住院患儿超适应证使用IVIG发生率为75.56%,超适应证用法中有循证医学证据支持的为16.67%。IVIG的超适应证用药主要是将IVIG作为免疫增强剂,用于预防或治疗感染性疾病,与国内文献报道基本一致[8]。IVIG说明书中“重症感染”这一适应证概念模糊,没有统一评判标准。本研究将重症肺炎、重症脓毒症、感染性休克归纳为“重症感染”,存在主观上的偏差。临床上常用的感染指标,白细胞计数、C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)等缺乏特异性,血清降钙素原(PCT)是目前灵敏度和特异度较高的全身严重细菌感染的诊断标志物,但其临床应用也存在一定的局限[9-10]。此外,本研究中的其他感染性疾病,参考指南中均未提及或不推荐使用IVIG。

  

  3.2 IVIG超适应证用药的获益性评价

  

  本研究结果显示,超适应证用药有指南支持的有新生儿ABO溶血、传染性单核细胞增多症、肠道病毒性脑膜炎等。使用IVIG最多的肺部感染,如肺炎、急性支气管炎等,缺乏药品说明书和临床指南支持。

  

  IVIG是近年来用于治疗新生儿ABO溶血病的新型药物,可防止或减轻溶血[11]。早期使用IVIG,可通过阻断网状内皮细胞的Fc受体,阻止新生儿红细胞的溶解[12]。有研究[13]显示,IVIG可迅速提高ABO溶血症患儿血浆中的IgG水平,加快机体清除血型抗体,减少换血次数,降低溶血及相关并发症发生率。有指南[4]建议,对于新生儿ABO溶血,若强光治疗下高胆红素血症依然恶化,可使用IVIG治疗,但未作为常规治疗推荐。

  

  虽然目前临床上普遍使用IVIG预防或治疗感染,但其依据仅限于医师临床经验、个案报道和临床观察,且频繁使用IVIG还可能抑制自身抗体的产生。儿童特别是婴幼儿由于生理或病理因素,易导致免疫功能的暂时缺陷,罹患感染性疾病,如支气管肺炎等。IVIG对于降低感染发生率和缓解疾病发展的严重程度的疗效尚不确切,仍需高质量的随机对照试验或系统评价等循证医学证据进一步验证[14]。如毛细支气管炎,主要治疗方案为吸氧、镇静、抗病毒、解痉平喘等,并未推荐使用IVIG[15]。对说明书和指南适应证以外的早产儿或低体质量婴儿常规使用IVIG预防感染获益有限,也是不推荐的[16]。此外,IVIG预防外科手术后感染的有效性也未得到肯定,不推荐使用。对于侵袭性、有生命威胁的细菌感染,如严重肺炎、脑炎、脓毒症等,经严格评估后酌情使用[5]。

  

  对于手足口病,IVIG治疗EV71感染重症病例的确切疗效尚缺乏足够的循证医学证据支持,有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的患儿可考虑使用[17]。其他病毒感染,如巨细胞病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、人微小病毒B19感染,IVIG仅在合适的抗原特异性免疫球蛋白无法获得时用于替代治疗,且确切效果需高质量的随机对照试验进一步验证[3-4]。

  

  本研究结果表明,该院IVIG在儿科患者中的使用存在不合理现象。在没有强有力的临床证据和循证医学证据支持下使用IVIG,不仅不能保证临床疗效,还存在潜在风险。此外,药品说明书是具有法律效力的文书,超说明书用药易引起医疗纠纷,应引起临床医师和医院相关部门的足够重视。因此,为促进临床合理使用IVIG,医院应进一步加强监管,制定IVIG临床使用规范,完善IVIG使用流程。临床医师应更加熟悉IVIG说明书及相关临床使用指南,谨慎合理用药,让来源有限、价格昂贵的IVIG发挥最佳的治疗效果。

  

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