摘 要：神经介导性晕厥的主要病理生理机制是血压下降和(或)心动过缓，尽管它通常是良性的，但因其具有发病机制复杂、易复发、难预测等特性，仍可对患者造成损伤，甚至危及生命。因此，如何对神经介导性晕厥进行更好的管理十分重要。本文从神经介导性晕厥的分类和发病机制、诊断、治疗、新热点及展望做一综述。
关键词：神经介导性晕厥 诊断 治疗 新热点
神经介导性晕厥(Reflex syncope)又称反射性晕厥，占所有晕厥的21.2%[1],尽管它通常是良性的，但会增加患者跌倒受伤的风险，严重影响生活质量。近年来人们对神经介导性晕厥进行了大量研究， 取得了系列成果。本文旨在为神经介导性晕厥的临床工作提供一些诊疗思路。
1 分类及机制
神经介导性晕厥的病理生理机制主要包括血管抑制和(或)心脏抑制，分为血管抑制型、心脏抑制型及混合型(两者都有)。
1.1 血管迷走性晕厥(Vasovagal syncope, VVS)
VVS是最常见的晕厥，人群中35%～40%可能出现VVS[2]。VVS通常有明显的诱因，多在长时间站立或体位改变时出现。典型前驱症状可表现为面色苍白、恶心、头晕等，也可能出现呼吸急促、出汗等植物神经紊乱的表现。一旦出现全脑灌注不足，就会出现晕厥。94%的患者在意识恢复后常伴疲劳感(66%自感严重)[3]。VVS 的发病机制尚不明确，多数学者认为与Bezold-Jarisch反射[4]有关：当患者长时间站立时，静脉回心血量减少，兴奋了Bezold-Jarisch 反射环，儿茶酚胺分泌增多，使心室处于近乎完全的高收缩状态， 过度刺激左室后下壁的机械感受器，引起迷走神经传入信号增加， 导致低血压和(或)心动过缓而出现晕厥。
1.2 颈动脉窦综合征(Carotid sinus syncope, CSS)
CSS主要由颈动脉窦高敏或机械受压所致，无或很少有前驱症状，主要由突然转头或衣领过紧等引起。发病率为每年每百万人中35～40例[5],仅次于VVS,在老年男性中更为常见。但是CSS似乎并不影响生存，有数据表明，在3～5年的观察期内，晕厥基本没有复发。
1.3 情境性晕厥(Situational syncope)
情景性晕厥是指在特定的触发因素下，不同部位的感受器受到刺激，致迷走神经或其他内脏植物神经张力增高而引发的晕厥。排尿、咳嗽、吞咽等均可引发情景性晕厥。
1.4 不典型反射性晕厥(Non-classical syncope)
不典型反射性晕厥可解释某些不明原因的晕厥。具有下列1种或多种特征；无前驱症状；无明显触发因素；非典型临床表现，倾斜试验可出现阳性结果。目前将腺苷敏感性晕厥归类于不典型反射性晕厥，发生率占不典型反射性晕厥的20%～40%,是指各项检查均为阴性，而腺苷(ATP)试验阳性的晕厥，主要表现为一过性窦性停搏或三度房室阻滞，心室率显著变缓而引发晕厥。
2 诊断
全面的病史询问、体格检查和心电图(ECG)检查对诊断至关重要。采集病史时应重点询问发作时的情景，包括有无前驱症状、持续时间及发作后的临床表现等。旁观者对晕厥过程的观察以及录制视频对提高诊断的准确性有很大帮助，还需了解既往有无晕厥或猝死家族史等。查体时需注意有无提示器质性心脏病的证据如心率、心律异常、心脏杂音、奔马律等。ECG具有较高的阴性预测价值，但对晕厥病因的诊断率仅为2%～11%。
2.1 直立倾斜试验(Head-up tilt test, HUTT)
HUTT能够模拟晕厥患者的血流动力学改变而诱导晕厥再发，主要包括基础试验和药物实验。适用于疑似VVS、延迟性直立性低血压或体位性心动过速综合征等经初步评估不能明确诊断的患者，亦可用于识别晕厥期间出现过缓慢性心律失常的患者。为了提高HUTT的灵敏度及患者的耐受度， 近年来缩短的试验方案成为研究的热点，不过这些研究的结果还存在争议。
2.2 长程心电监测
长程心电监测适用于初始评估无法确诊、HUTT阴性的患者，监测方法包括心电监测、Holter、动态血压监测、体外或植入式循环记录仪(Implantable loop recorder, ILR)等，监测时长与诊断准确度正相关。
2.3 颈动脉窦按摩(Carotid sinus massage, CSM)
CSM是诊断颈动脉窦高敏和CSS的重要方法，可复制CSS的发生。国际上对年龄>40岁，不明原因的晕厥患者首推进行CSM ,但目前我国在临床上很少应用该检查。CSM的诊断灵敏度受检查人员的操作水平限制，不同操作人员的手动按摩可能会产生不同的结果。
3 治疗
非药物治疗是反射性晕厥的基础治疗措施，多数患者治疗后可取得良好的疗效。如果复发频繁或患者是从事驾驶、机械操作等的高危作业者，则需进一步个体化治疗。
3.1 健康教育
了解反射性晕厥，规避诱发因素，进行健康教育是反射性晕厥管理的基石。首先， 要详细告知患者及家属，反射性晕厥通常预后良好，可减轻患者的心理负担。其次，要尽量避免诱发因素，当出现前驱症状时， 最好立即坐下或躺下并应用抗阻力动作，可能会中断或延迟晕厥的进展。对于情境性晕厥来说，可通过坐位排尿、在咳嗽或打喷嚏时使用止咳药或打喷嚏抑制剂等方法避免晕厥发生。
3.2 鼓励增加水盐摄入
目前尚不明确通过增加水盐摄入预防VVS 的长期有效性及安全性，尽管如此，若无高血压、肾功不全、心力衰竭等禁忌证，仍鼓励复发性VVS患者，特别存在直立不耐受的患者，每日摄入2～3L 水及6～9g 盐，扩大血管内血浆体积以改善体位耐受性。对于补充盐应持续多长时间以及是否会增加高血压的长期风险和普通人群的风险等问题尚无定论[6]。
3.3 停止或减少抗高血压治疗
多项随机实验证明，停止或减少抗高血压药物，可以减少反射性晕厥的复发。SPRINT研究小组[7]报告称，与将收缩压降至120mmHg(1mmHg=0.133kPa)的患者相比，将收缩压降至140mmHg时，晕厥发生的风险降低。另外有研究表明，减少降压治疗也减少了CSS发生。
3.4 物理训练
物理治疗是VVS的一线干预措施，可显著降低晕厥的复发率。主要包括抗阻力动作(Physical counter-pressure maneuvers, PCMs)和倾斜训练 (Tilt training)。PCMs是最重要的物理训练方法。当出现晕厥前兆时，立即进行如交叉双腿同时收缩腹部、臀部及下肢肌肉，紧握双拳等肢体加压动作，可避免或延迟意识丧失。其作用机制可能是通过骨骼肌收缩，促进静脉回流和小动脉血管收缩，增加回心血量和动脉血压。一项随机试验表明，与单独进行生活方式改变的患者相比，进行生活方式改变和PCMs的患者，晕厥复发的可能性明显降低(32%:51%),相对危险度降低了39%。PCMs适用于有明显晕厥先兆的VVS患者， 对老年人的保护较弱， 可能因为老年人在出现先兆时不能有效、迅速地行PCMs。
3.5 药物治疗
在接受上述治疗后，若治疗效果仍不佳，可考虑药物治疗，国际上一般为Ⅱb推荐。
3.5.1 米多君(midorine):
盐酸米多君是外周血管选择性α1肾上腺素能受体激动剂，通过收缩动静脉血管，增加周围血管阻力而起到升压作用，减少晕厥发作。2014年Izcovich A等[8]的研究成果表明，使用该药可显著改善晕厥患者的生活质量。然而，在另一项试验中，补充米多君作为对非药物治疗疗效差的VVS患者的一线治疗时效果不佳。目前指南仅推荐短期应用米多君于无高血压、心力衰竭或尿潴留病史的血管抑制型晕厥患者[9]。
3.5.2 β受体阻滞剂：
β受体阻滞剂可能通过拮抗儿茶酚胺对β受体的激动作用，中断了Bezold-Jarisch反射的触发，疗效有待进一步论证。一些早期数据显示β受体阻滞剂降低了晕厥的复发率[2],而且β受体阻滞剂似乎对≥42岁的患者更有益。然而，至少有两个大型随机试验数据提示：安慰剂组的复发率几乎与研究组相同。也有报道称，β受体阻滞剂可导致体位性低血压恶化。因此，欧洲指南目前不建议使用该药物，美国的指南仍建议使用此类具有Ⅱb级推荐水平的药物。《2018年晕厥诊断与治疗中国专家共识》建议β受体阻滞剂可试用于基础心率快或晕厥前有明显心率增快的患者[9]。
3.5.3 氟氢可的松(fludrocortisone):
氟氢可的松可增加肾小管水盐重吸收，加强α受体的血管收缩作用，可能有助于预防VVS。POST 2研究为评估氟氢可的松预防VVS复发的有效性，共纳入210例成年VVS患者[10],结果表明，氟氢可的松的疗效显著体现于剂量稳定2周后，可将复发风险降低31%。对于没有禁忌证的年轻患者，可考虑在水盐扩容效果不佳时加用氟氢可的松。
3.5.4 茶碱(Theophylline):
茶碱是一种非选择性腺苷受体拮抗剂，由于其正性变时作用，被证明可用于晕厥[11-13],最可能的作用机制是拮抗腺苷对心脏的作用，从而改善窦房结功能并增强房室结传导[11]。最近一项针对晕厥与循环腺苷水平低相关的患者的研究报告了茶碱预防晕厥发作的功效[14]。在一项观察性试验中，茶碱也被证明可有效预防与亚组患者起搏一致的自发性阵发性传导障碍的反射性晕厥患者的复发，并且被认为是此类患者永久起搏治疗的替代方法，但是需要进行随机对照试验来更好地阐明茶碱的作用[15]。
3.6 起搏器植入(Pacemaker implantation)
心脏起搏治疗是发作频繁而药物疗效差的晕厥患者的治疗新手段，对于ILR证实存在心脏停搏，HUTT阴性的患者，效果最佳，而存在心脏停搏，HUTT阳性的患者中，起搏治疗效果有限。2018年ESC指南[4]推荐对于40 岁以上的反复发作的心脏抑制型VVS患者，可考虑植入具有闭环刺激功能的双腔起搏器。对心脏抑制型或混合型CSS患者，推荐植入有频率骤降应答功能的双腔起搏器。强调不仅要考虑心脏抑制因素还要考虑血管抑制因素，否则即使安装了起搏器仍可能发生晕厥。
3.7 射频消融治疗(Endocardial Radiofrequency Catheter Ablation)
在严格选择适应证时可考虑通过阻断心脏迷走神经，预防晕厥的发作。据报道，基于心内膜射频导管消融迷走神经系统以永久性减弱或消除心脏抑制的方法是有效的。2016年的一项研究报告[16]称在对57例晕厥患者行神经节丛消融术后的平均36个月的随访期间，91.2%的患者无晕厥复发。此技术已取得一定疗效，相信随着电生理标测及消融技术的发展，会有广阔的发展前景。
4 新热点
最期研究[2]报道了一种具有长期晕厥病史的患者失去意识的新机制，这些患者ECG正常且发作时无前兆，发作时可记录到阵发性房室传导阻滞，在腺苷外源注射过程中血浆腺苷水平也很低，HUTT通常是阴性的，将其定义为低腺苷晕厥。其发生机制可以通过腺苷受体数目与血浆腺苷浓度之间的负相关性来解释[15]。此发现强调了APL可能是反射性晕厥的特异性标记物，可能有助于早期诊断特发性AV阻滞。研究表明[2],这些患者中进行永久起搏治疗后，经过很长的随访，晕厥没有复发，也未发现永久性房室传导阻滞。另外，2018年的ESC指南[4]提出了低血压易感性的概念。HUTT对于临床表现不典型的可能是反射性晕厥、不明原因晕厥和心律失常性晕厥患者的诊断阳性率分别为 51%～56%、30%～36%、45%～47%。也就是说，对于最需要明确诊断的患者，其诊断价值很低。HUTT阳性仅提示这些患者存在直立性应激易感性。然而，任何病因和机制导致的晕厥若存在低血压易感性，都可能会引起晕厥。此时，HUTT主要用于评估患者是否具有低血压易感性，而并非用于诊断，低血压易感性概念的提出使HUTT从仅诊断转向治疗管理，具有重要意义。
5 结论与展望
近年来，神经介导性晕厥相关的研究取得了巨大进展，目前诊断措施主要包括HUTT、长程心电监测、CSM等，尚需继续探索提高诊断效率的方法。治疗包括非药物治疗、药物治疗、起搏器植入和射频消融等，非药物治疗是神经介导性晕厥管理的基石，同时需注重个体化地治疗。相信随着对神经介导性晕厥的认识不断深入，神经介导性晕厥的诊疗水平将会得到进一步提高。
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