王 崴 杨小波 闫润栀 贾 敏 高成阁
西安交通大学医学院第一附属医院精神心理科，陕西西安 710061
[摘要] 目的 评价帕利哌酮缓释片和利培酮片治疗首发精神分裂症的疗效和安全性。方法 选取56例首发精神分裂症患者为观察对象，并将其分为研究组和对照组各28例。分别给予帕利哌酮缓释片和利培酮片剂治疗，并于治疗前和治疗后的第1、2、4和8周采用阳性与阴性症状量表(PANSS)评定疗效，副反应量表(TESS)评定不良反应。 结果 两组患者治疗后阳性和阴性症状量表总分及各因子分均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；研究组治疗2周末的PANSS总分及2、4、8周的PANSS阴性评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；两组患者8周末临床治疗总有效率分别为78.6%和71.4%，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者不良反应发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论 帕利哌酮缓释片对精神分裂症疾病治疗效果确定，尤其是在早期显效和改善阴性症状方面优于利培酮，且安全性更好。
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关键词 帕利哌酮缓释片；利培酮；首发精神分裂症
[中图分类号] R749 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）06（b）－０016-03
精神分裂症作为一种病程迁延、致残率较高及慢性化的精神疾病，给患者的正常生活及工作带来严重影响。目前临床上精神分裂症的治疗强调全病程治疗，其中药物治疗显得尤为重要，非典型性抗精神病药物通常作为首选[1]。帕利哌酮缓释片作为临床上一种新型非典型抗精神病药物，于2009年在我国上市，其主要成分为利培酮的活性代谢产物9—羟基利培酮。考虑到帕利哌酮缓释片与利培酮片化学结构上的相似性，该研究选取该院2012年8月—2013年6月住院的首发精神分裂症患者为研究对象，利用利培酮作为对照药物，评价帕利哌酮缓释片治疗首发精神分裂症的疗效和安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取该院住院的首发精神分裂症患者。入选标准:①年龄在18-45岁之间；②符合ICD-10精神分裂症的诊断标准；③精神分裂症的阳性与阴性症状量表(PANSS)总分≥60 分；④育龄期妇女，尿妊娠试验为阴性。排除标准：①符合ICD-10诊断标准的其他轴I精神障碍诊断；②患有严重的心肝肾病变或其它不稳定的躯体疾病；③有严重攻击行为及自杀企图者；④处于妊娠或哺乳期患者；⑤既往曾对帕利哌酮缓释片或利培酮片及其辅料过敏的患者。
共纳入受试者56例，按随机方法将患者分为研究组（n=28）和对照组（P=28）。其中，研究组患者男17例，女11例；年龄为18~25岁，平均年龄（22.7±4.6）岁；病程为4~13月，平均病程（8.3±2.3）月；对照组患者男16例，女12例；年龄为17~24岁，平均年龄（21.3±2.4）岁；病程为3~12月，平均病程（7.5±1.6）月；两组间年龄、性别、病程、治疗前基线PANSS总分差异无统计学意义。
1.2 方法
1.2.1 对照组 给予口服由西安杨森制药有限公司生产的利培酮片（商品名：维思通）进行治疗，起始剂量1 mg/d。在治疗1周内，逐渐增加药剂量至4~6 mg/d。
1.2.2 研究组 给予口服由西安杨森制药有限公司生产的帕利哌酮缓释片（商品名：芮达）进行治疗，起始剂量3 mg/d。在治疗1周内，逐渐增加药剂量至6~9 mg/d。
1.2.3 合并用药 治疗期间未合并其他抗精神病药物或MECT治疗。对失眠患者给予苯二氮卓类药物改善睡眠。对出现锥体外系反应的患者给予苯海索片或普萘洛尔片对症处理。
1.3 观察指标
评价两组患者治疗前及治疗后1、2、4、8周末的阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)评分。通过PANSS评分在第8周末对两组患者临床治疗效果进行评定，并将其分为显效、有效及无效。PANSS总分减分率≥50%为显效；PANSS总分减分率25%~49%为有效；PANSS减分率＜25%为无效。临床治疗总有效率=（有效患者例数+显效患者例数）/总患者例数×100.00%。同时通过副反应量表（TESS）评价不良反应。
1.4 统计方法
通过spss17.0软件对临床数据资料分析处理。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后PANSS得分及各因子得分状况分析
治疗后两组患者PANSS评分与治疗前相比均显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；研究组患者治疗2周末、4周末及8周末的阴性症状因子评分及治疗2周末的PANSS总分均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；其他因子评分及PANSS总分与对照组患者相比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
2.2 两组患者临床疗效分析
研究组患者治疗8周末的临床治疗总有效率为78.6%，对照组患者治疗8周末的临床治疗总有效率为71.4%。两组总有效率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
2.3 两组患者不良反应发生率分析
研究组患者共出现不良反应4例，不良反应总发生率14.3%；其中头晕1例（3.6%）；震颤1例（3.6%）；静坐不能1例（3.6%）；肌强直1例（3.6%）；对照组患者出现不良反应11例，不良反应总发生率39.3%；其中静坐不能4例（14.3%）；震颤3例（10.7%）；头晕2例（7.1%）；肌强直1例（3.6%），恶心1例（3.6%）。对比两组患者总不良反应发生率差异有统计学意义（P＜0.05, χ2=4.46）。
3 讨论
精神分裂症是一种病因不详的精神障碍，主要发病于青壮年，会导致持续性的认知功能损害和社会功能退缩[2]。所以早发现、早诊断和早治疗对其预后尤为重要。该研究以首发精神分裂症患者为研究对象，结果显示两组在治疗后的2、4及8周末PANSS总分及因子分均较治疗前显著下降，与国内外类似研究相似[3-5]。国内王宗琴等人的研究[6]提示帕利哌酮组在治疗后4 dPANSS总分和因子分与治疗前即出现差异有统计学意义，而该研究中因子分的显著性差异出现在2周末，这考虑与初始剂量和最大剂量设计不同有关，王宗琴等[6]人的研究帕利哌酮起始剂量6 mg，最大剂量12 mg；而该研究的起始剂量3 mg，最大剂量9 mg。该研究研究组和对照组在8周末的总体有效率分别为78.6%和71.4%，两组间未见明显差异，这与国内研究结果保持一致[7-8]，提示帕利哌酮和利培酮对精神分裂症都有着确切的疗效。研究组2周末、4周末和8周末的PANSS量表阴性因子评分显著优于对照组，2周末时的PANSS总分也显著优于对照组，说明在该研究中帕利哌酮对阴性症状的疗效要好于利培酮，并且治疗早期会比利培酮的整体疗效更加明显，这与CANUSO等人的研究结果保持一致[9-10]。利培酮片作为成熟的非经典抗精神病药物，在体内的主要活性代谢产物为9-羟基利培酮。主要通过平衡阻断多巴胺D2受体和5-HT2A受体发挥抗精神病作用。而帕利哌酮的主要成分为9-羟基利培酮，即利培酮的活性代谢产物，所以与利培酮的抗精神病作用机制有类似特点。但是与利培酮不同的是，帕利哌酮对多巴胺D3、5-HT7受体也具有较强的阻断作用，所以在改善认知方面和抑郁情绪也有一定的效果[11]，此外根据Dremencov等人的研究[12]，帕利哌酮不抑制5-HT能神经元的放电，而通过翻转5-HT 再摄取抑制剂西酞普兰对去甲肾上腺素能神经元的抑制作用，产生类似抗抑郁的效果，以上均与阴性症状的改善有着一定的关系。同时由于帕利哌酮的采取OSRS缓释技术，保证了血药浓度更加稳定，另外帕利哌酮的代谢途径基本不需要肝脏细胞色素酶的参与，主要通过肾脏排泄，避免了首过效应的影响[13]。因此帕利哌酮不需要复杂的药物剂量滴定，起始剂量即是有效治疗剂量。这就能够保证帕利哌酮在治疗早期能够体现疗效。
该研究中不良反应主要为头晕、震颤、静坐不能和肌强直，研究组患者不良反应发生率显著低于对照组，考虑与帕利哌酮缓释技术和多巴胺D2受体的快速解离特性有关。抗精神病药物锥体外系反应的发生率与大脑多巴胺D2受体高占有率有关，通常大脑多巴胺D2受体占有率超过80%，则锥体外系反应的发生率明显升高。帕利哌酮的缓释技术避免了血药浓度峰谷的波动。从而带来更加理想的D2受体结合率[14]。另外，药物与D2 受体的解离速度也与锥体外系反应有关，有研究显示帕利哌酮的D2 受体解离速度远快于利培酮[15]，这可能也是造成帕利哌酮不良反应更少的一个原因。
综上所述，帕利哌酮缓释片是一种安全有效的新型抗精神病药物，尤其是在阴性症状的改善和早期起效方面更有优势。但是本项研究样本例数较少，采用非盲设计，难免带来偏倚。还需要后续研究进一步证实和补充。
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（收稿日期：2014-03-14）