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肠缺血再灌注损伤综述

  • 投稿小兔
  • 更新时间2015-09-16
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杜 斌 郭建辉

昆明医科大学云南省第一人民医院普外二科,云南昆明 650021

[摘要] 肠缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,IR)是外科常见的病理变化,是发生于肠道组织的再灌注损伤,经专家证实其在严重感染、创伤休克的致死性疾病发生与进展中起到重要作用,是创伤休克、严重感染等致死性疾病主要直接致死原因。该研究者从事肠胃工作多年,在这方面具有丰富的工作经验和实践能力,对肠缺血再灌注损伤的具体机有一定的研究,该文针对性提出了疾病防治策略,有助于逆转疾病进程,降低死亡风险,希望能够与同行业的相关技术人员一同分享。

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关键词 肠缺血再灌注损伤;病理性机制;防治策略

[中图分类号] R65 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2015)01(a)-0197-02

[基金项目] 国家自然科学基金“三七皂苷R1对小肠缺血再灌注后神经细胞凋亡的保护及其与NGF、proNGF信号通路的关系”(81260075)。

[作者简介] 杜斌(1987-),男,云南保山人,本科,研究方向:普通外科。

缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,IR)是缺血所引的组织损伤,是致死性疾病的主要原因。在缺血性疾病抢救和治疗过程中,医学家们渐渐发现,对组织造成损伤的主要因素不是缺血本身,而是恢复血液供应后,过量的自由基攻击顺血供,对功血供恢复细胞造成冲击,而这种冲击损害便是肠IR发生的直接病机。肠缺血再灌注损伤即发生于肠道组织的再灌注损伤,被证实其在严重感染、创伤休克的致死性疾病发生与进展中起到重要作用,研究其具体机制,并针对性提出防治策略,有助于逆转疾病进程,降低死亡风险。现报道如下。

1 目前研究的现状,可能存在的机制

1.1 细胞层面上的研究现状

细胞的死亡可分为坏死与凋亡,过去学术界普遍认为肠IR中伴有大量自由基灌注所造成的毒理损害可直接致细胞坏死,最近有研究表明,肠IR中损伤细胞有相当一部分以细胞凋亡形式死亡。众所周知,细胞的凋亡是通过基因控制的,是一种“自杀”。研究证实细胞凋亡是小肠缺血再灌注损伤时豁膜细胞死亡的主要机制,占死亡细胞总数的80%,其诱导机制包括:①氧自由基直接造成细胞损伤;②当小肠细胞受损时,可能会释放炎性递质,加速细胞凋亡反应;③肠豁膜屏障功能不全时,菌群移位促进豁膜细胞凋亡[1]。Kaszaki J,Wolfard A,Szalay L,Boros M[2]研究结果表明:①病理生理学意义内皮素对受体激活在缺血/再灌注诱导主要从事微循环的变化;②胶体液治疗有效地改善了羟乙基淀粉主要从事微循环血容量减少的后果,这是一个较低的内皮素释放;③缺血预处理在应用前60 min,抑制了缺血再灌注诱导超氧化物生产,改善毛细血管灌注,降低白细胞活化在肠道内移植。

1.2 基因层面上的研究现状

众所周知,细胞的凋亡是由细胞内部基因控制,通过免疫细胞功能标志物筛查显示,白细胞、淋巴细胞、浆细胞与肠IR进展密切相关,相关基因的表达可能参与了其生理活动和炎性反应过程。

1.3 病理生理学层面上的研究现状

肠IR损伤是一种复杂的病理生理改变[3],其产生机制、影响因素和损伤范围也较广泛。目前认为,除氧自由基损伤和细胞凋亡外,再灌注过程中包括血管内皮细胞等组织细胞的炎性反应造成的损伤也已引起学术界重视。目前被发现的可能与肠IR相关的病理生理学层面机制有:①组织细胞炎性反应致豁膜肌肉收缩功能受损,同时肠豁膜的屏障功能受到破坏,如肠豁膜上皮细胞的坏死、脱落、出血及溃疡等;②T淋巴细胞与小肠肠IR后微血管炎症反应密切相关,通过应答有助于抵抗炎症反应。

2 针对肠IR的可能机制进行了相应的防治实验研究

2.1 抗能量缺乏疗法

能量冲击是学术界关于肠IR病机研究的重要理论观点,研究发现细胞损伤普遍伴有缺血、缺氧反应,细胞内外缺乏足够的ATP维持代谢是致细胞死亡的重要原因。史晓峰等[3]在大鼠小肠缺血再灌注损伤的实验研究中发现,经肠系膜上动脉间断灌注1、6-二磷酸果糖,可以为细胞提供能量,改善细胞的能量代谢,有助于稳定细胞内外微循环,最终提升细胞抵御肠IR损伤的能力。吸氧还有助于维持呼吸功能,抑制炎性因子在肺部聚集,降低肠IR对呼吸系统的影响,保障全身供氧,降低小肠细胞缺氧缺血反应。O.Donnel等[4]实验证实向缺氧肠腔直接灌注氧气,有助于保障肠粘膜结构与功能完整。

2.2 抗氧自由基疗法

氧自由基贯穿于各类细胞损害之中,自被发现以来,便成为研究热点,抗自由基是一种防治细胞损伤的重要理念,自肠IR被提出以来,抗氧自由基便自然而然被引入子肠IR防治之中。从细胞损害本质上看,肠IR与其它形式的细胞损伤并无不同,三磷酸腺苷是一种抗氧自由基生成的重要物质,现已可通过人工合成,价格低廉,是治疗各类致死性疾病的重要药物,在防治肠IR中起到了重要作用。其它抗氧自由基药物有过氧化物歧化酶(SOD)、丙酮酸、甘露醇、谷胱甘肽、银杏叶提取物、B- 七叶皂甙钠等,部分已被应用于临床防治肠IR之中,但尚缺乏大规模实验研究。

2.3 抗白细胞黏附疗法

前文提到T淋巴细胞群、白细胞、浆细胞均与肠IR进展密切相关,其中白细胞可能为肠IR发生的中心环节,被激活的白细胞具有黏附作用,一定程度加重了组织缺氧、缺血反应,白细胞黏附广泛参与血管损害修复,但若损伤过重,易造成肺源性水肿,加速全身炎症反应,白细胞黏附与细胞间黏附分子有关(ICAM),通过干预ICAM可能减轻白细胞黏附作用,进而减轻肠IR损害[5]。目前临床已有白细胞趋化药物,如PAF、抗CD11-CD18单克隆抗体等,部分已经经动物模型试验证实有助于减轻肠IR损害,但尚无临床研究报道[6]。近年来,相关中药制剂也有较大发展,通过测定血清标准物以及中药制剂有效活性成分,部分中药制剂在抑制白细胞黏附、降低肠IR损伤方面确有其效。如胡刚等[7]研究发现、参附注射液可有效降低血管内皮素-1,从而减轻肠IR所致粘膜损害,血管内皮素是肠IR损伤重要因素,直接参与再灌注损伤与细胞死亡。

2.4 提高机体免疫疗法

从肠IR流行病学特征来看,其明显与机体免疫能力有关[8],肠IR的发生与肠道抵御细菌、毒素侵袭能力直接影响肠IR发生、进展,在肠IR进展中PLA2起到重要作用,在毒素侵入、细胞损伤之中起到促进作用,是造成正反馈恶性循环的主要原因,故有学者[9-10]寄希望于阻断PLA2活性防治肠IR。姜小国等经动物实验表明发现,卡巴胆碱防治肠IR效果较好,可能与抑制促炎因子TNF-A释放有关,他们在实验中还发现在肠IR进展过程中,IL-10水平明显上升,为肠IR防治提供了新思路。关于抑制促炎症因子生成的其它因素并不少见,部分已进入动物实验阶段,在降低肠IR动脉模型死亡率上具有一定效果。

2.5 抗上皮细胞凋亡

胃肠道粘膜细胞动态平衡,通常通过定向细胞流动、有限空间细胞增殖完成,这种平衡或细胞流动、增殖路径一旦被打破,便极易引起细胞凋亡,肠IR主要病理表现即为肠上皮细胞死亡,包括凋亡、坏死。孟庆涛等通过建立肠IR模型,筛查上皮细胞凋亡标志物水平,计算凋亡数目与分布,结果显示TNF-A、Fas/ Fas-L、Caspase-3、Bcl-2相互之间的表达、抑制与激活,可能是导致肠上皮细胞死亡的主要表达形式,同时开展的药代动力学研究表明参附注射液可逆转这种肠上皮细胞凋亡机制,从而减轻肠IR损伤。方天翎等研究也证实了孟庆涛等观点,并证实在肠IR早期应用谷氨酰胺有助于抑制小肠粘膜细胞凋亡。

2.6 缺血预处理

缺血预处理是相对于再灌注损害的一种创伤处理模式,近年来该理论被普遍应该于急性休克损伤处理之中。既往认为创伤休克越早输液越有利于改善预后,但研究证实在缺血状态中,人体可能启动自我损伤修复机制,保护血供不足组织器官,若第一时间输血极易引起再灌注损伤,延迟液体复苏已被证实在降低急性创伤死亡率、血管损伤中具有积极意义。周水生等以亚低温复合预处理肠IR大鼠模型对此进行研究,结果显示小肠组织脂质过氧化反应明显低于常规处理组,提示亚低温复合预处理有助于减轻肠IR损害。Hot ter等通过预处理肠IR模型大鼠,结果显示预处理后LDH活性高于未预处理组,提示预处理有助于LDH的释放,对小肠细胞损伤起到保护作用。杨栓平、Sola等分别通过检测降钙素相关基因肽(CGRP)、黄嘌呤脱氢酶(XD)水平,结果显示预处理在防治肠IR小肠细胞损伤中,的确具有积极意义,且起作用的机制较广,而并非作用于单一途径。

3 结语

肠IR其病理机制尚不明晰,但随着相关研究的不断深入,在细胞损伤途径领域已有了较大进展,提出了几种可行的防治策略,并在动物实验中证实确有其效,三磷酸腺苷等已被广泛应用临床。相信在未来,该领域必将有突破性进展。

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参考文献

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[4] 史晓峰,刘敦贵.二磷酸果糖在大鼠小肠缺血再灌注损伤中的保护作用[J].中国临床营养杂志,2003,11(4):278-280.

[5] 刘金保,冉丕鑫.黏附分子在缺血再灌注损伤中的作用[J].国外医学(生理、病理科学与临床分册),1997,17(3):247.

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[7] 胡刚,刘先义,夏中元,等.参附注射液对缺血再灌注大鼠肠粘膜NF-kB、ICAM-1、TNF-α、iNOS表达的影响[J].同济大学学报:医学版,2003,24(5):381-383.

[8] 张延龄.在鼠小肠缺血-再灌注损伤中FK506和环孢菌素A抑制内皮素-1的生成[J].国外医学·骨科学分册,1999,20(3):187.

[9] Zou L,Attuwaybi B,Kone BC.Effects of NF- kappaB inhibition on mesenteric ischemia/reperfusion injur[J].Am JPhysiol,2003,284(4):G713-721.

[10] 吕艺,盛志勇,候晓霞,等.肠缺血再灌注大鼠不同组织TNF-A和IL-6mRNA表达的规律及意义[J]. 解放军医学杂志, 1999, 24( 2) : 94.

(收稿日期:2014-11-24)

汉字数字的用法

1.数字作为词素构成定型词、词组、惯用语、缩略语或具有修辞色彩的词句,应使用汉字。例如:二倍体、一氧化碳、十一五规划、十二指肠等。

2.邻近的两个数字并列连用表示概数时,应使用汉字,连用的两个数字之间不加标点,如七八公里、五十二三岁、两三家医院等。

3.我国清朝以前(含清朝)以及非公历的历史纪年要用汉字。例如:清咸丰十年九月二十日、八月十五中秋节等。

4.部队医院编号有“第”字者,其编号用汉字。例如:解放军第三0四医院。

5.不定数词一律用汉字。例如:任何一个患者、这是一种免疫反应、无一例死亡。