摘 要：目的：探究依洛尤单抗治疗高脂血症的有效性及安全性。方法：选取2019年12月-2020年12月使用瑞舒伐他汀血脂控制欠佳后联合应用依洛尤单抗治疗的冠心病患者36例，作为试验组；选择同期使用瑞舒伐他汀血脂控制欠佳的冠心病患者36例，作为对照组。比较两组治疗效果。结果：试验组治疗后总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者均未见过敏及其他不适症状。结论：依洛尤单抗治疗高脂血症的临床有效性显著，安全性可靠。
关键词：依洛尤单抗 PCSK 9抑制剂 瑞舒伐他汀 高脂血症
冠心病主要因冠状动脉粥样硬化引起，在导致冠状动脉粥样硬化的危险因素中，高血脂为主要因素。相关研究表明，低密度脂蛋白(LDL-C)降低1 mmol/L，主要心血管不良事件(MACE)的发生率可降低20%，病死率降低10%[1]。在降低血脂方面，他汀类药物作为一线用药，被广泛用于临床，且在冠心病二级预防中起着必不可少的作用。规范性应用他汀类药物能够控制病情进展，但部分患者在使用常规推荐剂量控制血脂的过程中血脂不能控制到理想水平，而增加他汀的剂量会增加肝酶升高、肌痛等风险[2]，且增加他汀类药物的剂量对血脂的控制效果不能起到加倍的作用，反而增加临床药物不良反应的发生率。血脂的控制欠佳可能导致临床MACE的发生，而血脂水平的有效控制，对冠心病的防治起着至关重要的作用。在此基础上，可以考虑在使用常规他汀类药物剂量的基础上，联合使用其他代谢途径的调脂药物，在不增加临床药物不良反应发生率的基础上，达到有效控制血脂的目的。
依洛尤单抗为PCSK9抑制剂，2018年在我国上市，作为一种新型调脂药物[3]，与瑞舒伐他汀有着不同的作用途径，依洛尤单抗属于单克隆抗体，即人类免疫球蛋白单克隆抗体，该药可以与相应物质结合，使LDL-C受体重新分布到肝脏表面，从而降低LDL-C的水平。依洛尤单抗可以联合他汀类药物强化调脂，短期内达到有效控制血脂的目的，且联合使用不会增加他汀类药物的不良反应发生率，能够达到临床血脂的有效控制的目的。依洛尤单抗受上市时间短、药物费用偏昂贵等因素的影响，目前在国内使用的普遍性不高，相应的临床使用资料匮乏，临床依据及观察研究偏少，临床使用经验相对不足。针对这一现状，本研究对使用瑞舒伐他汀基础上联合应用依洛尤单抗治疗高脂血症的安全性及有效性进行评估，旨在帮助临床用药指导。
资料与方法
选取2019年12月-2020年12月行冠脉造影检查明确为冠心病的患者465例。选择其中使用瑞舒伐他汀血脂控制欠佳后联合使用依洛尤单抗治疗的患者36例作为试验组；选择同期使用瑞舒伐他汀血脂控制欠佳，但仍选择原有方案治疗的患者36例，作为对照组。试验组男26例，女10例；年龄(55.00±4.44)岁；病程(8.26±3.56)年；糖尿病14例(38.89%)，高血压18例(50.00%)。对照组男28例，女8例；年龄(55.05±4.57)岁；病程(8.24±3.45)年；糖尿病16例(44.4%)，高血压17例(47.22%)。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
纳入标准：(1)符合《中国成人血脂异常防治指南》中血脂异常的诊断标准[4];(2)患者口服瑞舒伐他汀10 mg，每晚1次，持续时间≥3个月。
排除标准：(1)近4周内使用过瑞舒伐他汀之外的调脂药物；(2)严重肝肾功能损害、恶性肿瘤、精神疾病等；(3)对本次研究药物成分过敏；(4)妊娠及哺乳期女性。
用药方式及相关指标：依洛尤单抗140 mg皮下注射，治疗首日及半月时使用。治疗前及治疗1个月后相应的实验室检查，包括总胆固醇(TG)、甘油三酯(TC)、LDL-C、肝肾功能、血糖。均为采集两组患者晨起空腹静脉血5 m L，采用自动生化分析仪器检测。
观察指标：比较两组患者血脂水平及药物安全性。
统计学处理：数据采用spss 22.0统计学软件分析；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验；计量资料以(±s)表示，采用t检验；P<0.05为差异有统计学意义。
结果
两组患者血脂水平比较：两组治疗前TG、TC、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗1个月后TG、TC、LDL-C水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；试验组治疗1个月后TG、TC及LDL-C水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组患者血脂水平比较(±s,mmol/L)
两组患者药物安全性比较：试验组治疗前后均完善肝肾功能、空腹血糖等检查，无明显异常；两组患者均未见过敏及其他不适症状。
讨论
血脂水平与冠心病严重程度呈正相关性，高血脂作为冠心病的独立危险因素已被广泛认可。在临床上，他汀类药物作为调脂的一线用药被广泛用于冠心病治疗[5]，作为冠心病治疗的基石，他汀类药物有着稳定斑块及降血脂两方面的作用，其已被证实降血脂效果良好[6]。但有患者在使用他汀类药物的过程中因肌痛、肝功能损伤等不良反应明显而停用他汀类药物，且有部分患者在长期规范使用他汀类药物剂量的基础上仍存在血脂控制不理想的情况[7]，在这种情况下对患者本身心脑血管疾病的控制极其不利。在2019年ESC/EAS血脂控制指南中，对LDL-C控制水平要求更为严格，要求LDL-C<1.4 mmol/L或LDL-C下降幅度>50%；同时该指南对PCSK9抑制剂治疗严重原发性高胆固醇血症做了明确推荐[8]。在血脂控制不理想或无法耐受他汀时，可使用PCSK9抑制剂联合降脂。
PCSK9能够特异性地与体内低密度脂蛋白受体(LDLR)不可逆结合，影响体内LDL-C的代谢。依洛尤单抗作为PCSK9抑制剂，能够与PCSK9选择性结合，减少PCSK9与LDLR的结合，相对增多体内LDLR的数目，从而阻断PCSK9干扰LDL-C的代谢过程，相对增加LDL-C与LDLR结合，使LDL-C更多地参与到肝脏转化代谢中，达到降低体内LDL-C水平的目的。有研究认为，依洛尤单抗使LDL-C水平降低59%，同时，MACE风险降低20%[9]，在患有心脑血管的人群中，控制尤为重要。有研究显示，依洛尤单抗对LDL-C的药代动力学作用不受年龄、性别、轻度肝肾功能损害等的影响，这使得该药的临床使用范围相对广泛[3]。2018年中国药品监督管理局批准依洛尤单抗上市，因此，该药物在国内上市时间较短，同时因药物费用昂贵等问题导致人群使用率不高，相应的临床疗效观察资料较少。在此基础上，本研究对使用瑞舒伐他汀联合依洛尤单抗治疗高脂血症的患者进行研究，对联合使用依洛尤单抗的患者进行相应的临床数据采集，从血脂的有效控制及不良反应的发生情况两方面，来评价使用瑞舒伐他汀基础上联合依洛尤单抗的有效性及安全性。
综上所述，在本研究中，依洛尤单抗联合瑞舒伐他汀对血脂的控制疗效明显、未见明显的临床不良反应事件发生，证实依洛尤单抗的临床有效性显著、安全性可靠，可为临床用药提供更多的选择。本研究的不足之处在于样本量相对较少，观察随访时间较短，期待更多的临床研究及更久的随访证实依洛尤单抗的有效性及安全性。
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