摘 要：体外循环是心脏外科手术中不可或缺的组成部分，但由于其特殊的材质属性，在术中，患者体内的炎性因子、免疫机制等被异常活化，导致炎症反应的发生和加重，而蛋白酶抑制剂乌司他丁能够有效抑制炎性介质的释放和活化。本文就其药理机制、应用现状予以综述，旨在心外围术期内适当给药乌司他丁，对患者术后良性转归起到积极的临床意义。
关键词:乌司他丁;心脏外科;围术期;抗炎;脏器保护;体外循环;
Application progress of ulinastatin in the perioperative period of cardiac surgery
Huang Shaojun Liu Haiyuan Zhang Shuaipeng Wang Xiangyu Wang Xinxin Zhang
Chengxin
Department of Cardiac and Vascular Surgery, The First Afiliated Hospital of Anhui Medical
University
Abstract：Cardiopulmonary bypass is an indispensable part of cardiac surgery. However, due to its special material properties, inflammatory factors and immune mechanisms in patients are abnormally activated during operation, resulting in the occurrence and aggravation of inflammatory reactions. Ulinastatin, a protease inhibitor, can effectively inhibit the release and activation of inflammatory mediators. This article reviews the pharmacological mechanism and application status of ulinastatin, aiming at giving ulinastatin appropriately during the perioperative period of cardiac surgery, which has positive clinical significance for the benign prognosis of patients after operation.
Keyword：Ulinastatin; Cardiac surgery; Perioperative; Anti-inflammatory; Viscera protection; Extracorporeal circulation;
当前，外科手术是瓣膜疾病、先天性心脏病、主动脉夹层等心脏大血管器质性病变的优先治疗选项，但是，由于心脏结构和生理功能的特殊性，较于其他外科专业，心脏外科手术的难度更高且要求亦更为严格。体外循环作为心脏外科手术的重要辅助技术，虽极大程度改进外科手术疗效，但也因自身外源异物属性导致患者体内多种免疫应激反应途径被异常激活，加重患者术后炎症进展、延长住院时间并增加治疗经济成本。乌司他丁作为广谱蛋白酶抑制剂对于炎症的抑制效应确切，临床主要用于脓毒症、急性胰腺炎以及急性呼吸窘迫综合征等危急重症的抗炎和重要脏器的功能保护[1,2,3]。近年来，乌司他丁应用于体外循环术中，除展现出优良广谱抗炎效应外，对于患者围术期心肺功能维护效应和正性调节机制亦得到肯定[4]。鉴于乌司他丁的临床优势，其在体外循环术中的应用逐渐成为主流趋势，本文就乌司他丁的药理机制和在不同类型心外科手术围术期中的应用现状作一综述，旨在为其后续的用药实践中，提供更为合理和优化的临床建议。
1 药理机制
氧化应激和细胞凋亡是炎症反应中极为重要的病理环节，对于这两个环节的有效抑制在控制和缓解炎症进展中具有关键意义。有研究发现，乌司他丁能够阻断高迁移蛋白族B/toll样受体(toll-like receptor 4,TLR4)/核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信号传导途径进而有效减轻内毒素相关性脏器损伤、抑制细胞凋亡、促进细胞增殖以及降低氧化应激反应的发生率[5]。在An等[6]的研究中，乌司他丁与醒脑静的联合应用对于重度颅脑损伤患者的氧化应激反应具有积极的治疗效应，而循环中炎性因子水平也维持相对较低水平。然而，需要指出的是，乌司他丁的细胞凋亡干预亦具有选择性，如在乳腺癌患者群体中，其对于肿瘤细胞则具有抑制增殖以及促进凋亡的效应[7]。而在脏器保护和抗损伤的相关研究中亦证实，乌司他丁通过不同的机制参与多种重要脏器的功能维护和调节。Li等[8]在深入研究中指出，肿瘤坏死因子-α、NF-κB以及转化生长因子-β1的表达水平下调均参与乌司他丁的肺保护机制，同时，对于暴露于放射性环境、吸烟史和尘肺风险作业的高危患者群体的肺纤维化治疗中，乌司他丁的推荐剂量为100 000 U/kg。在肝移植缺血再灌注损伤模型中，乌司他丁与右美托咪定相互协同，显著降低丙二醛水平并激活强化超氧化物歧化酶活性，由此缓解炎症反应和脂质过氧化进程，对于缺血再灌注诱发的急性肺损伤具有保护效应[9]。脊髓缺血再灌注研究中还发现，乌司他丁调节神经细胞凋亡相关因子B淋巴细胞瘤-2蛋白(B-cell lymphoma-2,Bcl-2),Bcl-2相关X蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)以及增强子结合蛋白同源蛋白的表达水平，进而保护神经元功能并促进脊髓损伤修复术后的转归[10]。在帕金森细胞学研究中，乌司他丁神经保护作用系抑制炎症小体NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)途径，临床效应体现在降低乳酸脱氢酶水平和改善多巴胺分泌量等方面[11]。Zhan等[12]在大鼠福尔马林诱导损伤模型中发现，乌司他丁对于脊髓背角小胶质细胞和星形胶质细胞活性存在抑制效应，这与缓解脊髓炎症反应之间呈现相关性，亦表明乌司他丁对于神经系统的保护具有潜在价值。Sharma等[13]在糖尿病诱导血管性痴呆的防治研究中发现，乌司他丁干预治疗具有改善学习、记忆、胆碱能活性等优势，这为糖尿病合并血管性痴呆的预防和治疗提供有效的临床选项。究其潜在原因，当前认为，内皮细胞功能稳定性对于神经系统结构和功能的维护至关重要[14]。在糖尿病合并血管性痴呆患者中，水平显著升高的同型半胱氨酸对于内皮细胞造成损伤，导致脑部血流失调以及血脑屏障功能缺陷进而深度参与认知功能破坏的过程[15]。芦军等[16]的研究中指出，围术期患者给予乌司他丁用药，术后同型半胱氨酸水平显著降低。相似的效应还见于老年阻塞性肺气肿的治疗中，经乌司他丁治疗后，同型半胱氨酸水平受抑制，低于对照组[17]。在泌尿系统的研究中，乌司他丁能够有效抑制肾小管内皮细胞凋亡延缓肾间质纤维化进程，对于梗阻侧肾功能的保护效果显著[18]。在心肌缺血再灌注的动物模型中，乌司他丁对于心肌保护的机制在于上调细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)信号途径的传导效率，经强化激活的ERK途径作用下，促炎因子和炎性介质的生成受显著抑制[19]。值得注意的是，在不同诱因引起的心肌损伤中，乌司他丁的作用机制亦有所不同。对于脓毒症和糖尿病诱发的心肌损伤，乌司他丁作用信号靶途径分别系NLRP3/caspase-1/白介素-1β和丝裂原活化蛋白激酶途径，给药剂量亦与心肌储备能力之间存在正相关性[20,21]。在药物相关性心肌损伤中，如对于阿霉素诱发的心肌损伤，乌司他丁的作用靶途径则为TLR4/髓样分化因子88/NF-κB途径[22]。
2 应用现状
心血管外科手术难度大、时间久、心肌缺血再灌注损伤大且感染风险相对较高，因此，广谱抗炎且成本经济的乌司他丁被逐渐应用于各种类型的心外科手术的围术期内，疗效稳定，患者预后和生活质量得以满意改善。
2.1 瓣膜手术围术期应用
瓣膜手术是心外科系统常规手术类型之一，手术过程中在各种因素的影响和作用下，中性粒细胞浸润能力强化，大量生成氧自由基诱导脂质过氧化、酶类和离子通道变性以及DNA链断裂并最终诱发心肌损伤和心功能障碍，钙转导程序受阻造成细胞内钙超载诱发细胞的钙化损伤[23,24]。Wang等[25]在瓣膜置换体外循环中应用乌司他丁，设定剂量为10 000 U/kg, 观察疗效后发现，乌司他丁对于体外循环的保护、心功能的调节、炎症反应和氧化应激的预防、血流动力学的稳定均具有临床意义。乌司他丁与心肌细胞膜表面的磷脂分子相结合以稳定膜结构，同时亦为心肌细胞提供能量、缓解酶类水解反应，进而减少氧自由基的释放并改善细胞内钙超载状态[19,26,27]。Rhee等[28]通过观察主动瓣手术体外循环过程中制定乌司他丁的给药策略，即在体外循环前30 min静脉注射乌司他丁10 000 U/kg, 后续以静脉输注5 000 U/(kg·h),疗效观察结果表明，患者在体外循环结束时以及术后进入ICU治疗早期阶段所测定氧合指数(PaO2/FiO2)比值均高于未给药组，这对于改善术后死亡率和降低并发症发生率具有潜在的临床意义。侯小东等[29]的观察研究中还发现，该策略对于血小板活化和纤溶系统具有积极的调控效能有助于维持术后凝血功能的稳定。王冲等[30]在体外循环术中将乌司他丁加入灌注液中，剂量15 000 U/kg, 在术后对于炎性因子水平的测定、心肌功能和血流动力学的评估后认为预后改善效应显著。景仕银等[31]以相同的剂量分别用于麻醉诱导时、手术结束时、体外循环过程中以及术后4 h, 亦观察到相似的脏器功能改善效果。由此可见，尽管乌司他丁在瓣膜手术围术期或体外循环期间的用药途径和时机存在差异性，但是其对于心功能的改善效应值得肯定，亦从侧面表明乌司他丁疗效的稳定性和临床安全性。
2.2 大血管手术围术期应用
大血管手术特点体现在于患者发病急骤、病情危重、手术创伤大、救治难度高等。通常情况下，需要急诊手术，而患者死亡率和并发症发生率均高于常规手术，如低氧血症、谵妄、肾功能损伤等。在高难度急诊手术中对于脏器功能的保护和炎症反应的抑制则是围术期中重点关注的临床问题。乌司他丁对于促炎性因子的抑制效应以及患者经深低温停循环术后氧合功能的改善作用，使得其在夹层围术期的临床管理中占据重要位置。Duan等[32]在夹层患者术前予以乌司他丁干预剂量300 000 U,观察患者术后低氧血症发生率显著降低。王显悦等[33]在围术期使用乌司他丁300 000 U/8 h联合改善脑血流药物依达拉奉0.5 mg/(kg·12 h),在体外循环术中以乌司他丁300 000 U和依达拉奉0.5 mg/kg予以预充，用药时间从入院即刻至术后第3天，观察疗效可见，乌司他丁组患者术后神经系统损伤性指标显著降低，神经系统的保护效应确切。
2.3 先天性心脏病手术围术期应用
先天性心脏病系女性孕期由于各种因素导致胎儿心脏结构发育异常所致，而复杂严重的先天性心脏病甚至可能导致患儿死亡。因此，对于先天性心脏病患儿，尤其是畸形严重和/或合并多种并发症的高危群体，早期手术干预矫治畸形、控制并发症是优先考虑的临床选项。然而，患儿由于心肌细胞发育尚不成熟以及心功能对于手术创伤的耐受性低于成年患者，因此，先天性心脏病患儿心脏手术的围术期管理意义更为重要。有研究指出，婴儿体外循环手术中，乌司他丁10 000 U/kg溶于20 ml生理盐水，经深静脉穿刺持续缓慢泵入(8 ml/h),对于患儿术后总出血量的控制效果理想，可能原因在于乌司他丁对于炎性渗出的抑制效应[34]。
2.4 冠脉动脉旁路移植手术(coronary artery bypass grafting, CABG)围术期应用
冠心病是当前临床最为常见冠状动脉血管病变，冠脉狭窄阻塞影响心肌供血诱发急性心梗等不良事件，对于患者的生命安全构成严重威胁。作为冠心病治疗方案的优先选项，CABG以再通阻塞血管为目的，进而恢复心肌血供并最终缓解心梗症状。在现有的外科模式中，CABG的术式分为体外循环下CABG和非体外循环不停跳下CABG。乌司他丁兼具炎症抑制和缺血再灌注损伤缓解效应，应用于两种术式均有助于患者预后改善。在CABG中，100 000 U乌司他丁缓慢静脉给予自麻醉诱导时至手术结束再辅以N-乙酰半胱氨酸，对于术后患者炎性反应的抑制和肺功能的保护具有积极的作用[35]。乌司他丁的上述机制在不停跳CABG中亦有展现，梁治等[36]在麻醉后予以给药，剂量6 000 U/kg, 30 min内完成，后续以1 000 U/(kg·h)持续输入直至手术结束，患者术后纠酸满意、心肺功能改善明显。崔勤涛等[37]研究表明，围术期乌司他丁300 000 U/q 8 h给药，持续4周，能够有效改善不停跳CABG术后患者低氧血症的发生率。
3 总结
综上所述，乌司他丁的作用机制主要涉及抗细胞凋亡和氧化应激反应的信号途径，通过对于这些相关信号途径的阻断或抑制，从而降低促炎性因子的表达水平、提升抗炎因子的生成效率以及控制细胞凋亡程序，最终体现相应的临床疗效。心脏外科由于受病情进展、临床环境、外科技术水平等因素影响，对于围术期抗炎和脏器功能维护的要求更为迫切和严格。随着医疗技术的发展，器官移植是未来外科领域的主要趋势之一，而乌司他丁在可控型心死亡后的肾脏移植中的肾功能维护效应已有初步验证，这表明该药在心血管相关的临床应用价值具有开发挖掘的潜力和空间[38]。
[1] Meng F,Du C,Zhang Y,et al.Protective effect of rhubarb combined with ulinastatin for patients with sepsis[J].Medicine (Baltimore),2020,99(7):e18895.
[2] Zhu Q,Zou F,Lin J,et al.Effect of continuous renal replacement therapy adjuvant to broad-spectrum enzyme inhibitors on the efficacy and inflammatory cytokines in patients with severe acute pancreatitis[J].Am J Transl Res,2021,13(7):8067-8075.
[3] Zhang X,Zhu Z,Jiao W,et al.Ulinastatin treatment for acute respiratory distress syndrome in China:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].BMC Pulm Med,2019,19(1):196.
[4] Zhang Z,Sun X,Ma J,et al.Clinical Efficacy of ulinastatin combined with meglumine adenosine cyclophosphate in the treatment of acute myocardial infarction[J].Comput Math Methods Med,2022:2172412.
[5] Zhang X,Su C,Zhao S,et al.Combination therapy of ulinastatin with thrombomodulin alleviates endotoxin (LPS)-induced liver and kidney injury via inhibiting apoptosis,oxidative stress and HMGB1/TLR4/NF-κB pathway[J].Bioengineered,2022,13(2):2951-2970.
[6] An Z,Yin Y,Zhang L,et al.Effect of Ulinastatin combined with xingnaojing injection on severe traumatic craniocerebral injury and its influence on oxidative stress response and inflammatory response[J].Biomed Res Int,2022:2621732.
[7] Xing Z,Wang X,Liu J,et al.Effects of ulinastatin on proliferation and apoptosis of breast cancer cells by inhibiting the ERK signaling pathway[J].Biomed Res Int,2021:9999268.
[8] Li D,Ji H,Zhao B,et al.Therapeutic effect of ulinastatin on pulmonary fibrosis via downregulation of TGF-β1,TNF-α and NF-κB[J].Mol Med Rep,2018,17(1):1717-1723.
[9] Wang G,Li JY,Weng YQ,et al.Protective effect of ulinastatin combined with dexmedetomidine on lung injury after cold ischemia-reperfusion in rats[J].Eur Rev Med Pharmacol sci,2018,22(17):5712-5718.
[10] 李佳，王建伟，王萌，等.乌司他丁对周围神经损伤后脊髓神经元凋亡及CCAAT增强子结合蛋白表达的影响[J].中华神经医学杂志，2017,16(11):1139-1146.
[11] Lin Y,Xu D,Gao F,et al.Ulinastatin inhibits NLRP3-induced apoptosis in a PD cell model[J].Ann Transl Med,2021,9(11):924.
[12] Zhan MX,Tang L,Lu YF,et al.Ulinastatin exhibits antinociception in rat models of acute somatic and visceral pain through inhibiting the local and central inflammation[J].J Pain Res,2021,14:1201-1214.
[13] Sharma P,Kaushik P,Jain S,et al.Efficacy of ulinastatin and sulforaphane alone or in combination in rat model of streptozotocin diabetes induced vascular dementia[J].Clin Psychopharmacol Neurosci,2021,19(3):470-489.
[14] Sharma P,Gaur N,Jayant S,et al.Salubrious effects of ulinastatin and quercetin alone or in combination in endothelial dysfunction and vascular dementia[J].Pharmacol Rep,2022,74(3):481-492.
[15] 吴彩葵，方芳.高同型半胱氨酸血症与糖尿病合并血管性痴呆的相关性分析[J].中国实用神经疾病杂志，2017,20(23):39-42.
[16] 芦军，刘宏亮.乌司他丁联合血塞通通过干预凝血活化因子表达预防髋关节置换术前PTS及术后DVT形成的研究[J].中国中西医结合外科杂志，2020,26(1):47-52.
[17] 邓波，刘丽，雷洪军，等.无创正压通气联合乌司他丁治疗老年阻塞性肺气肿疗效及对血清HCY、CCL2水平的影响[J].湖南师范大学学报(医学版),2020,17(6):103-107.
[18] Zhang QF.Ulinastatin inhibits renal tubular epithelial apoptosis and interstitial fibrosis in rats with unilateral ureteral obstruction[J].Mol Med Rep,2017,16(6):8916-8922.
[19] Che H,Lv YF,Liu YG,et al.Effect of ulinastatin on myocardial ischemia reperfusion injury through ERK signaling pathway[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2019,23(10):4458-4464.
[20] Qiu J,Xiao X,Gao X,et al.Ulinastatin protects against sepsis-induced myocardial injury by inhibiting NLRP3 inflammasome activation[J].Mol Med Rep,2021,24(4):730.
[21] Wang WK,Lu QH,Wang X,et al.Ulinastatin attenuates diabetes-induced cardiac dysfunction by the inhibition of inflammation and apoptosis[J].Exp Ther Med,2017,14(3):2497-2504.
[22] Zhu JG,Jin K,Ren Y.Ulinastatin reduces myocardial injury induced by doxorubicin in SD rats[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2020,24(20):10769-10778.
[23] Shin B,Cowan DB,Emani SM,et al.Mitochondrial transplantation in myocardial ischemia and reperfusion injury[J].Adv Exp Med Biol,2017,982:595-619.
[24] Kristiansen SB,Skovsted GF,Berchtold LA,et al.Role of pannexin and adenosine triphosphate (ATP) following myocardial ischemia/reperfusion[J].Scand Cardiovasc J,2018,52(6):340-343.
[25] Wang H,Zhang D,Qian H,et al.Effects of ulinastatin on myocardial ischemia-reperfusion injury,cardiac function,and serum TNF-α and IL-10 levels in patients undergoing cardiac valve replacement under cardiopulmonary bypass[J].Comput Math Methods Med,2022:1823398.
[26] Wang Y,Peng C,Zhang Z,et al.Intravenous infusion of ulinastatin attenuates acute kidney injury after cold ischemia/reperfusion[J].Int Urol Nephrol,2019,51(10):1873-1881.
[27] Lun MH,Jin XY,Wang MY,et al.Ulinastatin improves myocardial ischemia-reperfusion injury in rats through endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis pathway[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2020,24(10):5742-5749.
[28] Rhee KY,Sung TY,Kim JD,et al.High-dose ulinastatin improves postoperative oxygenation in patients undergoing aortic valve surgery with cardiopulmonary bypass:A retrospective study[J].J Int Med Res,2018,46(3):1238-1248.
[29] 侯小东，王新宽，刘兴光，等.乌司他丁后处理对心脏瓣膜置换患者C反应蛋白及基质金属蛋白酶-9表达的影响[J].中国老年学杂志，2017,37(22):5653-5655.
[30] 王冲，顾亮，伯平.乌司他丁对心脏瓣膜术后患者细胞因子和左心室功能的影响[J].南通大学学报(医学版)2019,39(6):448-450.
[31] 景仕银，史加海.乌司他丁对体外循环下心脏瓣膜置换术病人炎症细胞因子、心肺功能和疾病预后的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2020,18(17):2850-2853.
[32] Duan XZ,Xu ZY,Lu FL,et al.Inflammation is related to preoperative hypoxemia in patients with acute Stanford type A aortic dissection[J].J Thorac Dis,2018,10(3):1628-1634.
[33] 王显悦，董文鹏，颜涛，等.依达拉奉联合乌司他丁对A型主动脉夹层全弓置换术患者的脑保护作用[J].中国循环杂志，2017,32(3):266-269.
[34] 王海凌，李丽，周勇，等.乌司他丁对接受室间隔缺损修补术婴儿预后影响的研究[J].中国分子心脏病学杂志，2019,19(5):3061-3063.
[35] 杨凯.N-乙酰半胱氨酸联合乌司他丁对行冠脉旁路移植术患者肺功能的影响 [J].心血管康复医学杂志，2019,28(6):768-772.
[36] 梁治，戚翔，徐雪，等.乌司他丁对非停跳冠脉搭桥术患者的心肺保护作用研究[J].现代生物医学进展，2020,20(10):1975-1978,1983.
[37] 崔勤涛，王俊华，刘永强，等.乌司他丁在不停跳冠脉搭桥术后低氧血症患者中的应用效果[J].临床医学，2021,41(4):90-92.
[38] 宋洋洋，蔺婷婷，何岍妍，等.可控型心脏死亡后器官捐献术中应用乌司他丁预处理对肾移植受体术后肾功能的影响[J].吉林大学学报(医学版),2021,47(2):469-476.