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地诺孕素临床应用研究进展

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  • 更新时间2021-09-15
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  摘    要:地诺孕素于2018年12月在中国获批应用于子宫内膜异位症的治疗,目前其已在90多个国家广泛应用,具有良好的临床疗效及低不良反应的优点,现将地诺孕素临床应用研究进展进行综述。

  

  关键词地诺孕素 子宫内膜异位症 研究进展

  

  Research progress of dienogest in the clinical application

  

  TAO Gui-chun

  

  Tianjin Beichen Hospital;

  

  Abstract:Dienogest was approved in China in December 2018 for the treatment of endometriosis. It has been widely used in more than 90 countries in the world, It has the advantages of good clinical efficacy and low side effects. The research progress in the clinical application of dienogest is summarized.

  

  Keyword:Dienogest; Endometriosis; Research progress;

  

  地诺孕素商品名唯散宁,化学名17-羟基-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4,9-二烯-21-腈(分子式:C20H25NO2),1987年研制,主要用于子宫内膜异位症的治疗,2008年于日本上市使用,至今已在90多个国家临床应用,我国于2018年12月获批应用于临床。

  

  1 药物特点

  

  目前人工合成孕激素根据来源主要分为19-去甲睾酮衍生物、孕酮衍生物和螺内酯几类,地诺孕素属于第4代高选择性孕激素受体激动剂,是目前唯一同时具有19-去甲睾酮和孕酮衍生物特性的人工合成孕激素。19-去甲睾酮衍生物的特性使地诺孕素对子宫内膜孕激素受体具有强选择性,起到高效孕激素效应;药代动力学具有半衰期短、口服生物利用度高、体内不蓄积等优点;孕酮衍生物的特性使地诺孕素具有良好的耐受性、抗雄激素作用、中度抑制下丘脑-垂体-卵巢轴,适度降低雌激素水平,对雌激素、糖、盐、脂代谢的影响小等特点[1-2]。

  

  2 子宫内膜异位症的应用

  

  子宫内膜异位症(endometriosis,EMT)是指具有活性的子宫内膜组织出现在子宫体以外的部位,是一种常见的妇科疾病,属于良性疾病,但是具有恶性潜质,可侵犯全身任何部位,严重影响女性健康。地诺孕素治疗EMT有以下优势:

  

  2.1 治疗疼痛,缩小病灶

  

  EMT常见的临床表现为进行性加重的痛经,还包括慢性盆腔痛及性交痛,疼痛是EMT患者主要主诉,也是药物治疗的主要关注点,地诺孕素具有明显改善痛经及慢性盆腔痛作用,Osuga等[3]研究,纳入130例子宫肌腺症患者,地诺孕素2 mg/d进行治疗,观察6个月及13个月疼痛评分均下降,SF-36生活质量评分在治疗结束后明显提升(P<0.001)。对于地诺孕素能够治疗EMT疼痛的理论现未达成共识,仍处于研究阶段,有学者认为,地诺孕素能够降低体内肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β),进而抑制神经生长因子(NGF),后者被认为是EMT引起的盆腔疼痛的重要媒介之一[4]。Yano等[5]认为地诺孕素降低神经中枢疼痛区域的敏感性及刺激从而达到降低疼痛的作用。Angioni等[6]研究纳入81例巧克力囊肿患者给予地诺孕素治疗,观察6个月,慢性盆腔痛及性交痛得到明显改善,卵巢囊肿明显缩小[(52±22)mm3 vs.(32±12)mm3,P<0.001],认为地诺孕素能够避免手术对卵巢的损伤,达到缩小异位病灶体积及治疗疼痛的效果。

  

  2.2 提高生育能力

  

  Muzii等[7]学者研究认为地诺孕素可以保护卵巢储备功能,该研究纳入应用地诺孕素治疗的EMT育龄患者32例,通过比较治疗前和治疗6个月后窦卵泡数和抗缪勒氏管激素。结果显示,6个月治疗后窦卵泡数无变化,抗缪勒氏管激素稍有下降但差异无统计学意义。地诺孕素对于复发性EMT仍有较好疗效,避免反复手术治疗对于生育的损害。Lee等[8]的一项研究表明,复发性EMT患者应用地诺孕素2 mg/d治疗,与治疗前比,疼痛评分明显下降(5.03分vs.2.46分),卵巢囊肿直径由3.77 cm降至2.74 cm(P<0.001),且CA125水平也显著下降(80.04 IU/ml vs.33.11 IU/ml,P=0.028 8)。

  

  2.3 抑制复发

  

  手术治疗EMT认为是最有效的治疗方式,但是术后复发率达50%,重复手术严重影响患者卵巢功能及患者生活质量,抑制复发一直是研究重点。Chandra等[9]研究纳入203例巧克力囊肿患者,术后给予地诺孕素2 mg/d,连续使用12个月。平均随访30个月后,仅3例患者复发,复发率仅为1.5%,提示地诺孕素可有效预防复发,避免重复手术伤害。

  

  3 与其他药物比较

  

  3.1 与促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)比较

  

  GnRHa通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴减少卵泡刺激素及黄体生成素的分泌,抑制排卵,达到暂时性闭经,从而使子宫体积缩小,减少出血及减轻疼痛[10]。GnRHa主要不良反应包括潮热、阴道干燥、性欲减退及骨质丢失等低雌激素症状,指南推荐使用疗程为3~6个月,对于更长期疗程的治疗尚未获得批准。Harada[11]的临床试验显示,地诺孕素2 mg/d服用6个月,其改善下腹痛、腰痛及性交疼痛等症状的疗效与布舍瑞林相当。但其不良反应包括阴道流血、骨密度降低等发生率明显降低,且耐受性更佳。一项针对亚洲人群的卵巢子宫内膜异位症术后辅助用药的临床试验表明,接受地诺孕素2 mg/d口服治疗后,在6个月时,骨密度下降达峰值,后逐渐趋于稳定[12]。

  

  3.2 与左炔诺孕酮宫腔内缓释系统比较

  

  左炔诺孕酮宫腔内缓释系统每日持续缓慢释放左炔诺孕酮20μg进入宫腔,使病灶组织蜕膜化、促进细胞凋亡、减少前列腺素的释放、抑制病灶生长,从而达到缓解疼痛、减少月经量、使子宫体积缩小的目的。左炔诺孕酮宫腔内缓释系统主要不良反应为点滴出血及环的下移脱落,点滴出血一般不影响生活,通过止血或短效口服避孕药治疗大多有效,环的下移多出现于子宫肌腺症造成严重宫腔变形或宫腔过大的患者,一般在宫腔深度大于10 cm,下移风险增加。地诺孕素的治疗不受疾病严重程度及子宫大小的影响。

  

  4 不良反应及禁用情况

  

  地诺孕素为高效孕激素,主要不良反应主要表现为不规则阴道流血、乳房胀痛、恶心、易怒、抑郁等[13]。大部分患者对地诺孕素有良好的耐受性,即使超大剂量(20~30 mg/d),持续服用6个月,凝血、肝、甲状腺、肾上腺功能、葡萄糖、脂质代谢及电解质水平均未见明显异常[14]。

  

  综上所述,地诺孕素为新一代合成孕激素,与孕激素受体有高亲和力,可抑制子宫内膜间质细胞增殖,促使异位病灶萎缩,治疗EMT痛经及慢性盆腔痛效果明确;不良反应小,低雌激素效应及骨丢失的影响小,临床和基础研究均表明,地诺孕素治疗子宫内膜异位症安全、有效,可作为子宫内膜异位症长期药物治疗的新选择。

  

  参考文献

  

  [1]Köhler G,Faustmann TA,Gerlinger C,et al.A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1,2,and 4mg of dienogest daily for endometriosis[J].Int J Gynaecol Obstet,2010,108(1):21-25.

  

  [2]Schindler AE.Diengest in long-term treatment of endometriosis[J].Int J Womens Health,2011,3(1):175-184.

  

  [3]Osuga Y,Watanabe M,Hagino A.Long-term use of dienogest in the treatment of painful symptoms in adenomyosis[J].J Obstet Gynaecol Res,2017,43(9):1441-1448.

  

  [4]Mita S,Shimizu Y,Sato A,et al.Dienogest inhibits nerve growth factor expression induced by tumor necrosis factor-alpha or interleukin-1beta[J].Fertil Steril,2014,101(2):595-601.

  

  [5]Yano M,Matsuda A,Natsume T,et al.Pain-related behavior and brain activation in cynomolgus macaques with naturally occurring endometriosis[J].Hum Reprod,2019,34(3):469-478.

  

  [6]Angioni S,Pontis A,Malune ME,et al.Is dienogest the best medical treatment for ovarian endometriomas?Results of a multicentric case control study[J].Gynecol Endocrinol,2020,36(1):84-86.

  

  [7]Muzii L,Galati G,Di Tucci C,et al.Medical treatment of ovarian endometriomas:a prospective evaluation of the effect of dienogest on ovarian reserve,cyst diameter,and associated pain[J].Gynecol Endocrinol,2020,36(1):81-83.

  

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  [10]Khan KN,Kitajima M,Hiraki K,et al.Changes in tissue inflammation,angiogenesis and apoptosis in endometriosis,adenomyosis and uterine myoma after Gn RH agonist therapy[J].Hum Reprod,2010,25(3):642-653.

  

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  [12]Seo JW,Lee DY,Kim SE,et al.Comparison of long-term use of combined oral contraceptive after gonadotropinreleasing hormone agonist plus add-back therapy versus dienogest to prevent recurrence of ovarian endometrioma after surgery[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2019,236:53-57.

  

  [13]Barra F,Scala C,Ferrero S.Current understanding on pharmacokinetics,clinical efficacy and safety of progestins for treating pain associated to endometriosis[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol,2018,14(4):399-415.

  

  [14]Schindler AE,Henkel A,Moore C,et al.Effect and safety of highdose dienogest (20 mg/day) in the treatment of women with endometriosis[J].Arch Gynecol Obstet,2010,282(5):507-514.


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