摘 要：本文通过检索国内外艾滋病抗逆转录病毒治疗(ART)固定剂量复合制剂(FDC)的应用信息,结合市场调研、分析,发现FDC发展迅速并成为ART用药主流,药品组合逐步向单一片剂治疗方案发展。我国FDC研发仿制能力逐渐增强,但国产药上市进程较慢。加大企业研发支持力度、拓展多渠道药品供应模式等将利于疗效更优的FDC在我国广泛应用。
关键词：艾滋病 复合制剂 抗逆转录病毒治疗 单一片剂治疗方案
艾滋病抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy,ART）的开展，改善了艾滋病病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染者/艾滋病患者预后，提升患者生存质量并预防艾滋病传播[1],ART药物的不断发展和技术进步起到关键作用。ART固定剂量复合制剂（fixed-dose combination,FDC）使复杂的“鸡尾酒”疗法趋于简单化，从而提升治疗依从性并改进治疗效果，近几年发展迅速，已逐步在ART中占据地位并成为药品生产企业研发的重点。本文通过检索国际和国内常用FDC信息，结合国内市场调研，综述FDC的进展及应用现状，为此类药物的市场供应及临床应用提供参考。
1 艾滋病ART复合制剂的应用现状
由单一作用机制ART药物对HIV只能产生短暂的病毒抑制作用，且需大剂量给药，易导致毒性增加并产生耐药性，所以标准的ART方案都是联合使用3种或3种以上不同作用机制药物，俗称“鸡尾酒疗法”，以发挥最大强度的抗病毒作用，持续抑制病毒并降低耐药性。治疗时患者需把几种药混在一起服用，每日1～3次，最多时一天需服用18粒药片，服药片数和次数较多给患者治疗带来显著负担，影响治疗依从性，从而影响治疗效果。故许多药企开始致力研究简化剂量方案的复合制剂，把几种药物做成一片，方便患者服用以提高治疗依从性。一些二合一、三合一、四合一的FDC相继问世，甚至不同药企相互合作研发新的FDC，越来越多疗效更好、服用更便捷、安全性更高的新作用机制药物逐渐上市，并逐步取代有效性、依从性及安全性较弱、不良反应较大的单剂。2019年全球药品销售额前100种中，艾滋病ART药物共占8种，其中7种是FDC,FDC占据了全球艾滋病ART药物市场份额约50%。FDC逐步成为ART药物市场主流。
2 FDC的研发进展
自1997年全球第一个ART复合制剂问世以来，至今已有20余种FDC应用于艾滋病临床治疗。FDC从最初二联药物组合为主发展到目前三联、四联组合占据主导地位，并逐步实现单一片剂治疗方案（single tablet regimens,STR)[2]。
2.1 从同类组合到交叉类别到STR
Combiv（双汰芝）是全球第一个ART复合制剂，由齐多夫定（AZT）和拉米夫定（3TC）两个核苷类反转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitor,NRTIs）组成，1997年研发，每次1片，每日2次，简便的用药方案在当时迅速成ART优选用药。该药品2011年3月专利期失效后，我国安徽贝克生物制药有限公司研发的齐多拉米双夫定片获得国家食品药品监督管理局审批注册，成为我国第一个实现国产化的FDC，并于2012年用于国家艾滋病免费ART项目。此后至2004年注册上市的FDC，包括2000年的Trizivi(AZT+3TC+阿巴卡韦，三协唯）、2004年的Epzicom(3TC+阿巴卡韦，克韦滋）、2004年的Truvada[富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF）+恩曲他滨（FTC），舒发泰]组成的单剂均为NRTIs类，专利保护期在2016—2018年相继失效，但在我国无该药物的仿制药上市，也无企业提出申请临床验证。以上FDC在我国应用有限，除了因受专利保护无法仿制、价格较高之外，单一的NRTIs作用机制使得该类FDC难以形成完整高效的治疗方案也是原因之一。
2000年9月研发上市的Kaletra/Aluvia是唯一在同一药片内包含蛋白酶抑制剂的FDC，即洛匹那韦+利托那韦，最早为需冷藏的胶囊剂型，2005年10月推出无须冷藏片剂，更便于储存和运输，是目前全球注册最广泛的复合蛋白酶抑制剂药物，有成人及儿童使用的不同剂型。2013年世界卫生组织将其列为3岁以下儿童一线用药，成人及青少年二线首选用药[3]。2003年3月该药品在我国完成注册，商品名为克力芝，主要用于国家免费ART二线用药。该FDC专利期到2024年，我国目前只有进口。2020年雅培公司宣布放弃该药品专利保护，我国药企已向国家药品监督管理局提出注册申请，国产仿制药上市后有望大幅降低国家ART药品费用。
为尽可能减少患者服药负担，FDC的研发逐渐趋于每日1片服用，同时，为满足高效治疗的需求，FDC的组成单剂使用交叉作用机制药物，并进而实现STR,1片FDC就是一个完整的治疗方案，服用1片即可完成患者治疗。为此，药企之间相互合作、共同开发，2006年上市的Atripla，由TDF+FTC+依非韦伦组成，是药企联合研制开发的第一个交叉类别的FDC，因治疗方案简化且疗效更优，迅速成为临床欢迎的艾滋病患者初始治疗的完整方案。2011年上市的Complera（康普莱），由TDF+FTC+利匹韦林（RPV）组成，也是药企联合研制的交叉类别单剂组成的FDC,2015年12月批准在中国上市，是首个在中国获批的实现STR的艾滋病ART复合制剂。
2.2 ART单药的发展促进FDC快速发展
随着艾滋病治疗需求日益增加以及药品市场发展，近10年ART药品更新换代加速。药物的作用机制类型不仅限于最初的NRTIs、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，新类型药物因为更加广谱的抗病毒性能和较好疗效，以及较低的不良反应而逐渐被推崇；同类型药物也逐渐被毒性更低、剂量更小、疗效更优的新类型药物逐步占据主导，从而也促进了FDC的发展。TDF因具有良好的安全性和有效性，作为ART基础用药，近1/3的复合制剂都有TDF。其二代产品富马酸丙酚替诺福韦（TAF）与其相比用量小，对肾脏和骨损伤小，具有非常高的抗病毒疗效[4]，上市后即成为FDC的主要组成用药之一。2015年11月上市的Genvoya（捷扶康）是首个包含TAF的ART四合一FDC，由TAF+FTC+埃替拉韦（EVG）+考比司他（Cobi）组成。Odefsey(RPV+FTC+TAF）、Descovy(FTC+TAF，达可挥）以及Sytuza（达芦那韦+Cobi+FTC+TAF）是随后获批的以TAF为基础的FDC，因对肾功能与骨密度指标的影响更小，将逐步替代疗效相当的含TDF的复合制剂Complera和Truvada。
随着ART广泛应用，HIV的耐药问题成为影响疗效的重要原因[5-6]，整合酶链转移抑制剂通过阻断HIV复制过程这个新的作用靶点，上市后便引起广泛关注。其高效低毒的特点，已成为国家艾滋病治疗指南中的首选推荐，目前上市的整合酶链转移抑制剂主要有拉替拉韦（RAL）、埃替拉韦（EVG）、多替拉韦（DTG）和比克替拉韦钠，均有FDC产品[7]。2012年和2015年上市的Stribild(TDF+FTC+Cobi+EVG）和Genvoya均含有EVG,2014年、2017年和2019年上市的Triumeq(DTG+FTC+Cobi+EVG，绥美凯）、Juluca(DTG+RPV）和Dovato(DTG+3TC）都含有DTG,2018年上市的Biktarvy是含比克替拉韦钠的三联FDC[8]，由比克替拉韦钠+FTC+TAF组成，2019年8月在我国国家药品监督管理局注册。以上FDC因服药剂量小且服用方便，在很大程度上增加了患者服药的顺应性，抗病毒疗效及CD4上升的效果超过了其他类型组合的FDC[9]，且不需要增强剂。世界卫生组织在2015年更新的HIV抗病毒指南中，也首次将Triumeq作为唯一的整合酶抑制剂纳入初治患者一线方案的备选方案。
3 我国FDC在临床中的应用情况
3.1 我国FDC研发仿制能力逐渐增强
国家药品监督管理局数据库显示，目前有40余家制药公司具有ART药物研发生产能力，批准进入临床使用的药物包括NRTIs、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶链转移抑制剂单剂及FDC等30余个品种。目前国内已注册的复合制剂10余种，进口药仍占较大比重[10]。与早期上市的三协唯、双汰芝、克力芝等应用速度相比，近两年艾滋病ART生产企业在国内注册FDC进度较快，包括Delstrigo(3TC+TDF+多拉韦林）、Biktarvy,2018年在国际完成注册上市后，2019年即在我国完成注册。国内外艾滋病ART药物在中国上市时间加快，得益于我国政府对艾滋病防治的重视以及对ART药物施行的特殊审批政策。
国内企业开发的FDC有：上海迪赛诺生物医药有限公司开发的司坦夫定+3TC+奈韦拉平（NVP）和AZT+3TC+NVP、浙江华海药业开发的NVP+茚地那韦+去羟肌苷、安徽贝克生物制药有限公司开发的AZT+3TC和TDF+3TC，其中NVP+茚地那韦+去羟肌苷和司坦夫定+3TC+NVP在2009年已淘汰使用。AZT+3TC组成单药是《国家免费艾滋病抗病毒治疗手册》第四版一线用药[11]，自2012年由政府采购用于国家免费ART项目。当前艾滋病ART的研发已成为各大医药企业的重要课题。随着TDF的国产化，国内已有诸多公司在研发申报含TDF的复合制剂，其中由安徽贝克生物制药有限公司研发的TDF+3TC复合制剂已于2019年1月5日注册上市。目前国内企业在研的含TDF的品种还有TDF+FTC、TDF+FTC+依非韦伦、TDF+3TC+依非韦伦、TDF+FTC+RPV等。另外还有含TAF的TAF+FTC+RPV、TAF+FTC、EVG+cobi+TDF+FTC等，均处在不同研发阶段。随着我国对艾滋病防治工作的逐步深入以及对ART药品研发的投入加大，国内企业研发仿制能力逐渐增强。
3.2 受专利影响FDC上市进程较慢
原研药一般都有15～20年的专利保护期，迫于专利限制，原研药企在化合物专利、制剂专利到期后，还拥有制备工艺专利、用途专利、晶型专利、中间体及制备方法专利、原料药纯化方法专利等，使专利药的保护期相应延长[12]。目前国际上常用的大多数单药和FDC都在专利保护期内。TAF在美国和欧洲的专利保护期分别到2025年和2027年，Genvoya中的化合物也受到多重专利保护，最后一项专利的保护期甚至持续到2032年。受专利影响，国内企业在临床研究中遇到较多困难：单剂原研药或FDC仿制药如何以合法途径获得、参比制剂如何选择、临床试验需大量患者进行疗效考察等，制约了国内企业在FDC的研发进程。药企即使具备一些FDC的研发生产能力，但因专利受限也难以在国内注册上市使用。
3.3 受价格影响FDC难以在国内广泛应用
我国ART治疗药品主要由中央财政支持通过集中招标采购的方式供应，随着治疗范围扩大及治疗人数不断增加，政府在ART药品的投入逐年增大，负担加重。疗效较优的进口FDC价格较高，一瓶药的价格甚至高于国产一线治疗方案一年用费，高昂的价格限制了FDC在国内广泛应用。
4 小结
艾滋病ART一直以来的发展方向就是在不牺牲疗效的前提下尽量减少患者药物负担，由原来的每日多次服用多种药物，过渡到现在每日服用1～2次，再到将来可能实现的数周或数月服用一次药物，乃至最后的功能性治愈，即长期不服药物体内病毒也不会反弹。随着艾滋病ART的开展深入，二线治疗时间的延长，部分患者出现对现有药物的耐药，同时为提高患者服药依从性，FDC的使用成为ART主流，药企对FDC的研发备受关注。提示我国药品生产企业提前做好研发生产储备，政府在FDC的专利保护、推动仿制FDC的研发加大力度。另外，医疗保险、非免费途径等多渠道药品供应模式构建将在进一步推进企业研发供应的积极性同时，也利于更优FDC在我国的广泛应用。
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