钟倩 刘海燕 袁艳冰
【摘要】目的探讨早期营养支持对极低出生体重儿住院期间体格生长、视网膜发育及并发症的影响。方法回顾性分析我院2003年1月~2013年12月收治的出生体重＜1 500 g、无先天畸形、住院2 w以上、存活出院的360例早产儿临床资料。其中2010年1月~2013年12月为A组(n=200)，于生后12 h内予6．7%小儿氨基酸1．6 g/(kg·d)［ 1．0 g/(kg·d)递增］，24 h内予20%脂肪乳1．0 g/(kg·d)［ 1．0 g/(kg·d)递增］；2003年1月~2009年12月为B组 (n=168)，于生后12~24 h内予6．7%小儿氨基酸0．5 g/(kg·d)［ 0．5 g/(kg·d)递增］，48 h内予20%脂肪乳0．5 g/(kg·d)［ 0．5 g/(kg·d)递增］。比较两组出生时一般情况、生后肠内外营养摄入、体格增长与视网膜发育、并发症的发生率等。结果两组性别、胎龄、出生体重、身长、头围、生后1分钟Apgar评分、禁食时间、开奶时间、胃肠外营养持续时间、达全胃肠喂养日龄、住院期间平均头围与身长增长等差异均无统计学意义（p<0．05）。A组体重下降幅度比B组低［（6．12±1．15)% vs (8．85±2．35)%,p=0．032］；摄入能量达120 kCal/(kg·d)日龄比B组早［(10．02±4．99) d vs (14．79±6．04) d,p=0．029］；恢复至出生体重的日龄比B组早［(9．0±3．5) d vs (12．5±4．5) d, p=0．023］;平均每日体重增长高于B组［(20±5．2) g/kg·d vs (14．1±34．6)g/kg·d, p=0．002);平均住院时间比B组短［(30．9±10．5) d vs (40．5±13．5) d, p=0．048］；差异均有统计学意义（p<0．05）。两组并发症的发生，包括呼吸窘迫综合症、坏死性小肠结肠炎、脑室周围-脑室内出血、胆汁淤积、医院感染、需要机械通气及时间、氧疗时间与喂养不耐受的差异均无统计学意义（p>0．05）。纠正胎龄34 w时视网膜不成熟与早产儿视网膜病的发生率A组低于B组，差异有统计学意义（p<0．05）。结论早期应用氨基酸等积极营养支持能够降低早产儿生后早期的体重下降幅度,更早恢复至出生体重,加速住院期间的体重增长，缩短住院时间，促进视网膜成熟和与减少ROP的发生，并不增加其他并发症的发生。
【关键词】婴儿 极低出生体重 营养 视网膜 并发症
随着我国围产医学及新生儿重症监护技术的进步,早产儿尤其极低和超低出生体重儿的存活率明显提高,但早产儿出生后早期的营养状态不尽人意, 早产儿视网膜病(Retinopathy Of Prematurity,ROP)与早产儿宫外生长发育迟缓仍然是目前普遍存在的现象，是早产儿存活率上升后出现的一个新问题［1-2］。早产儿出生后早期营养方案直接影响早产儿的循环、视网膜与体格生长发育，如何适时合理地提供类似于宫内的营养，保证早产儿从宫内到宫外的平稳过渡，是新生儿科医师面临的热点［3］。目前我国不同地区新生儿科对极低出生体重儿（Very Low Birth Weight Infant,VLBWI）出生后早期营养支持的具体措施仍存在很多不一致和不确定性，缺乏VLWBI住院期间统一的营养策略，该文回顾性比较分析我院2003年1月~2009年12月和2010年1月~2013年12月两段时期VLBWI早期不同营养支持方式影响其体格生长、视网膜发育及并发症的发生情况，探讨早期静脉营养与传统延迟静脉营养对VLBWI视网膜、体格生长发育及合并症的影响。
1对象与方法
1.1研究对象
2003年1月~2013年12月在广州医科大学附属第二医院出生、入住本院新生儿科的VLBWI。入选标准:①胎龄(按母亲末次月经计算,结合胎龄评估) 胎龄<32 w，出生体重<1 500 g，生后1 h内入院；②无体表及内脏畸形、染色体异常、先天性代谢性疾病，母亲无内分泌性疾病;③住院2 w以上，出院时体重达2．0 kg;经口喂养奶量150~160 ml/(kg·d)；生命体征稳定。根据入院时间及早期静脉营养时间与方式分为两组，2010年1月~2013年12月为A组(n=200)；2003年1月~2009年12月为B组 (n=168)。 两组早产儿的平均胎龄、性别、分娩方式、出生后1分钟Apgar评分、出生体质量、身长、头围及开奶日龄等差异均无统计学意义（p>0．05）。见表1。
1.2方法
1.2.1营养管理①静脉营养（Parenteral Nutrition,PN）方法： A组于生后12 h内予6．7%小儿氨基酸1．6 g/(kg·d)［1．0 g/(kg·d)递增］，24 h内予20%脂肪乳1．0 g/(kg·d)［ 1．0 g/(kg·d)递增］；B组于生后12~24 h内予以6．7%小儿氨基酸0．5 g/(kg·d)［ 0．5 g/(kg·d)递增］，24 h内予20%脂肪乳0．5 g/(kg·d) ［ 0．5 g/(kg·d)递增］。PN目标剂量均为氨基酸3．5~4．5 g/(kg·d)，脂肪乳3．0 g/(kg·d)，热卡摄入目标为120 kCal/(kg·d)，全静脉营养期间蛋白质/能量比维持在3．6~3．9 g/100 kcal,两组均根据病情补充电解质和其它支持治疗。②肠内营养（Enteral Nutrition,EN）方法：根据下列标准评估患儿对开始喂养的耐受能力：无明显的腹胀；肠鸣音存在；胃管吸出物没有胆汁样胃内容物；无胃出血的征象；呼吸、心血管系统功能和血液动力学稳定。在具备了上述条件的情况下，两组均于生后24 h左右即开始微量喂养，如果患儿的病情在喂养开始后又变得不稳定，停止喂养或仅限小容量喂养。EN的起始剂量为0．5 ml,q3~6 h，评估如喂养耐受，次日起喂养总量逐日递增5~10 ml/(kg·d)，如喂养不耐受，暂缓增奶，或予禁食并计算累计禁食天数，待症状解除后恢复禁食前奶量及喂奶间隔，奶量至150~160 ml/(kg·d)时，为已过渡至全肠道营养。两组早产儿在微量喂养及禁食期间为全静脉营养。微量喂养奶量不纳入热卡计算，奶量增加至20 ml/(kg·d)时纳入热卡计算，奶量增加到5 ml/(kg·d)时，纳入总液量计算。必要时喂养前抽取胃内容物观察后回注，观察记录胃残余量与性状、有无呕吐、腹部体征、大便次数与性状、禁食情况等。
1.2.2资料收集方法记录新生儿性别、胎龄（GA）、胎数（BC）、出生体重（BW）、禁食时间、开始喂养日龄、体重下降幅度、能量达120 kCal/(kg·d)日龄、达全肠道喂养日龄、平均日体重增长、平均头围及身长周增长、氧疗时间、撤氧时间、血糖监测、血气分析、CRP、乳酸、电解质、肝肾功能及心肌酶谱、合并症发生情况等。记录每天实际进出入量、热卡、蛋白质能量比。记录纠正胎龄34 w视网膜血管发育情况、有无呼吸窘迫综合症（Respiratory Distress Syndrome，RDS）、坏死性小肠结肠炎（Necrotising Enterocolitis，NEC）、脑室周围-脑室内出血（Periventricular-Intraventricular Hemorrhage，PVH-IVH）、ROP、院内感染等。
1.2.3相关标准①喂养不耐受：以下三项中具备其中2项，呕吐≥3次/天；胃残余量>前次喂养量的1/2，≥3次/天或胃残余量>前次喂养量的1/3，≥5次/天；腹胀、肠鸣音减弱。②院内感染：出生后或入院48 h后发生的感染。通过临床表现（体温、精神反应、黄疸、末稍循环、血压、消化、呼吸暂停或气促）和血常规、C反应蛋白、降钙素原、血气综合评价感染情况。包括全身感染（血培养阳性或临床败血症）、胸片示肺炎、尿培养阳性的泌尿系统感染及感染部位不明确的新生儿感染。③体格指标测量：由专人测量各研究对象出生时及生后每日体重、每周身长及头围。体重用ACS-20-YE婴儿电子秤称量，精确到10 g，身长、头围使用新生儿标准量器测量，精确到1 mm。所用测量器具定期均由专人校准。④早产儿视网膜成熟度的评估：在早产儿生后第1周内开始由专人负责进行眼底检查，并连续每周追踪观察到生后4～6 w。出院后早产儿定期进行眼底检查至视网膜血管发育成熟为止。早产儿双眼充分散瞳后间接检眼镜检查所见的视网膜血管发育情况，按照后极部视盘、黄斑、颞侧、上方、鼻侧和下方顺序依次描述。将视网膜分为3区，Ⅰ区：以视盘为中心，以视盘至黄斑中心凹距离的二倍为半径的圆内区域；Ⅱ区：以视盘为中心，以视盘至鼻侧锯齿缘为半径，Ⅰ区以外的圆内区域；Ⅲ区：Ⅱ区以外的颞侧半月形区域［4］。视网膜成熟度的评估:视网膜血管化达Ⅰ区和Ⅱ区认为是不成熟的视网膜，达到或超过Ⅲ区（视网膜血管达到鼻侧和颞侧锯齿缘）为成熟视网膜［5］。早产儿视网膜病按ROP国际分类法（简称ICROP，用“区”来描述视网膜受累的范围，急性期ROP分为5期）记录检查结果［6］。
1.3统计学处理
利用Epidata 3．0建立数据库录入数据，采用spss 16．0软件进行统计分析。计数资料采用?2检验，计量资料如符合正态分布采用t检验和F检验，如不符合正态分布或方差不齐采用u检验和H检验等。
2结果
2.1一般情况
2003年1月~3013年12月我院新生儿科共收治VLBWI 503例，其中368例VLBWI纳入研究。A组200例，B组168例；胎龄27~28周20例，29~30周165例，31~32周183例；出生体重<1 000 g者16例，1 000~1 499 g者352例；小于胎龄儿108例，适于胎龄儿260例。两组VLBWI性别、胎龄、出生体重、宫内生长受限、1 min Apgar评分等差异均无统计学意义（p>0．05）。见表1。
2.2肠内外营养的比较
A组应用氨基酸及脂肪乳的起始时间及总热卡达120 kCal/(kg·d)日龄早于B组，差异有统计学意义（p<0．05）。开奶时间、胃肠外营养时间、达全肠道喂养日龄、喂养不耐受的发生率及禁食的累计天数等两组差异均无统计学意义（p>0．05）。见表1。
2.3视网膜发育的评估
两组早产儿于纠正胎龄34 w时均未发现视网膜发育不平衡现象。A组有6例视网膜发育不成熟，血管化达Ⅱ区，其中2例发展为1~2期ROP；B组有8例视网膜发育不成熟，其中3例血管化达Ⅰ区，5例血管化达Ⅱ区，其中6例发展为1~2期ROP。A组早产儿纠正胎龄34 w时视网膜不成熟的发生率、ROP的发生率低于B组（p<0．05）。见表2。
2.4体格生长
A组体重下降幅度、恢复出生体重日龄、平均住院时间均小于B组，平均体重日增量大于B组，差异均有统计学意义（p<0．05）。两组每周头围、身长增长差异无统计学意义（p>0．05）。见表1。
2.5其它并发症发生情况
两组PVH-IVH、NEC、RDS、胆汁淤积、医院感染发生率、需要机械通气的比例、机械通气时间及氧疗时间差异均无统计学意义（p>0．05）。见表1、表2。
3讨论
早产儿出生后早期体格生长发育极其迅速，视网膜也随之发育成熟。其营养供给方案直接影响早产儿的循环、视网膜与神经系统功能，如果及时有效地给予早产儿有效的营养和能量，有可能防止这一迅速生长时段视网膜和各系统器官的异常改变，从而预防不可逆性的视网膜病变和宫外生长发育迟缓。但早产儿由于各系统器官不成熟，无法依靠自身从外界获取足够的营养来维持生命生长发育，应用静脉营养是一个实用的解决早产儿早期能量供应的方案，可以维持早产儿生命活动及保证各系统器官生长发育的需求，特别是早产儿中枢神经细胞和视网膜血管上皮细胞继续维持分裂增长的营养需求，如果早期营养不足可能会导致视网膜血管上皮细胞分裂终止，导致视网膜成熟障碍，最后发展成ROP［7］。
早产儿的体格生长标准是为其提供足够的营养达到同胎龄胎儿的生长速度和体重,理想的体重增长是15 g/(kg·d)［8］。2010欧洲儿科胃肠病学与营养学会（ESPGAN）营养委员会关于早产儿肠内营养支持建议和早产儿营养需求建议，热卡摄入目标为120 kCal/(kg·d);蛋白质摄入目标为4．5 g/(kg·d)；完全经口喂养目标为奶量150 ml/(kg·d) ［9］。在我国随着早产儿救治水平的不断完善，早产的存活率不断提高，早产儿宫外发育迟缓、视网膜不成熟、ROP及其它并发症成为早产儿存活率上升而面临的一个新问题,为使早产儿早期生长达到理想水平而不增加或降低早产儿视网膜病及并发症的发生,本研究对广州医科大学附属第二医院出生的极低出生体重儿的早期生长及其早期营养支持方式情况进行回顾性分析,了解早期营养摄入对其早期生长及并发症的影响。
3.1早期胃肠外营养支持与VLBWI早期体格生长及并发症的关系
近年来大量研究证明早期使用氨基酸与脂肪乳是安全的，可以避免“代谢休克”的发生，改善糖耐量，降低发生非少尿型高钾血症的风险，同时促进早产儿的各系统器官的生长发育成熟［10］。目前研究表明视网膜新生血管的形成在ROP的发生发展中可能起主导作用。促进或抑制视网膜新生血管形成的因素可能有防治ROP的作用，但到目前为止还没有突破性的研究进展［11］。及时有效地给予有效的营养和能量，有可能防止这一迅速生长时段视网膜和各系统器官的异常改变，从而预防不可逆性的视网膜病变和宫外生长发育迟缓。
我院新生儿科在2010年以前对极出生体重儿一直采用传统保守的静脉营养方式，2010年后采用了积极的早期静脉营养方式。VLBWI的体重下降值、恢复出生体重时间及平均住院时间均有明显缩短，而胆汁淤积症、NEC、RDS、PVH-IVH及医院感染等的发生率并未明显增加，机械通气时间及氧疗时间无明显延长。但尚缺乏多中心大规模的研究资料。
3.2早期胃肠外营养支持与达全肠内喂养
过去由于NEC的恐惧，人们对早产儿常经验性采用延迟开奶的喂养方法，但近年的研究发现早开奶与NEC并无必然的联系，早产儿生后不久即开始每次给予0．5~1．0 ml的微量喂养，可使婴儿体质增长显著，需要静脉营养的时间缩短，胃肠转运时间缩短，能较快地过渡到经消化道营养，甚至机械通气的新生儿，也可接受胃管早期微量喂养［2］。早期微量喂养的作用并不是为极低体质量早产儿早期生长发育提供营养物质，而是在极低体质量早产儿出生早期能够有效地接受肠内营养之前滋养胃肠道黏膜，促进胃肠道功能进一步成熟，因此又叫做启动性喂养，滋养性喂养或非营养性喂养［21］。我院新生儿科自2002年以来一直坚持早开奶、提倡母乳喂养、微量喂养、适量开奶、非营养性吸吮、不轻易禁食和保持大便通畅。尽早建立肠内喂养及缩短早产儿禁食时间并未增加NEC的发生率。该组资料提示早期胃肠外营养支持组（A组）达全肠道喂养日龄早于传统静脉营养组（B组），但差异无统计学意义（p>0．05），早期胃肠外营养支持是否能促进VLBWL胃肠功能的成熟有待进一步探讨。
3.3视网膜血管成熟度及ROP与早期营养策略的关系
正常足月儿视网膜血管发育非常完善，已经完全血管化。早产儿视网膜血管发育不完善，存在无血管区。大片无血管区视网膜处于缺氧状态，缺氧与营养不良的视网膜会产生血管生长因子，从而刺激新生血管生长，发展成ROP。国内有临床追踪观察视网膜不成熟的24例早产儿,最终有15例发生ROP(占65．5%),且发现母子的营养状况都可能影响视网膜血管成熟度［12］。该项临床观察也发现早产儿早期营养状况与视网膜成熟度及ROP的发生有关，在纠正胎龄34 w眼底检查发现积极早期静脉营养组（A组）只有6例视网膜血管发育不成熟，且血管化达Ⅱ区，追踪观察到生后4~6 w结果发现6例视网膜不成熟的早产儿，最终有2例发生1~2期ROP；传统延迟静脉营养组（B组）有8视网膜血管发育不成熟，其中3例血管化达Ⅰ区，5例血管化达Ⅱ区，其中6例发展为1~2期ROP，两组在纠正胎龄34 w时视网不成熟与ROP的发生率比较,差异均有统计学意义（p<0．05），提示早产儿ROP的发生和视网膜血管的不成熟度密切相关，这种视网膜血管发育的不成熟也可能与早产儿早期营养有密切关系。
在早产儿适应宫外环境生长迅速的早期，及时有效的静脉营养很可能防止早产儿视网膜病变与宫外生长发育迟缓。所以很有必要对早产儿这种相关性进行深入的临床研究，为制定适合我国国情的早产儿早期静脉营养方案提供一定的临床依据。
本文分析作为回顾性研究，样本量有限，观察时间也有限，早产儿体格与视力的发育可能需要更长时间的观察，因此存在一定的局限性，今后需要大样本随机对照并长期随访研究来进一步验证。
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